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否

24個月

國產(chǎn)

1.妊娠婦女接受本品治療可能對胎兒有害。妊娠6天—15天的小鼠，靜脈予以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15mg/m2)培美曲塞，有胎兒毒性并能致畸。
2.給予小鼠0.2mg/kg劑量(大約為人類推薦劑量的1/833)培美曲塞即可引起胎兒畸形(距骨和頭顱骨的不完全骨化)，5mg/kg時可導(dǎo)致腭裂(相當(dāng)于人類推薦劑量的1/33)。
3.胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加，同時胚胎發(fā)育遲緩。沒有有關(guān)妊娠婦女接受本品治療的研究，因為建議患者避孕。如果在妊娠期間使用了本品或患者在使用本品期間懷孕，應(yīng)告之可能對胎兒的潛在危險。

未進行該項實驗且無參考文獻。

1.培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。
2.多谷氨酸存留于細胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。
3.多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。
4.臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系的生長。間皮瘤細胞系MSTO?211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。
5.人群藥效學(xué)分析采用的指標是絕對中性粒細胞計數(shù)，此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補充治療。
5.通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學(xué)毒性發(fā)生的嚴重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與本品全身給藥劑量呈負相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細胞計數(shù)下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。
6.培美曲塞全身給藥后，中性粒細胞下降至最低點的時間約為8-9.6天，經(jīng)過最低點后，中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)至基線水平的時間為4.2-7.5天。
7.遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（Ames測定，CHO細胞測定）均未顯示致突變作用。
8.生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量（相當(dāng)于人類推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導(dǎo)致生育能力下降、精液過少和睪丸萎縮。

1.培美曲塞藥代動力學(xué)評價在426例多種腫瘤類型的患者中進行，采用單藥治療，劑量為0.2-838mg/m2，10分鐘靜脈內(nèi)給藥。
2.培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內(nèi)，70%-90%的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。
3.培美曲塞總體清除率為91.8mL/min(肌酐清除率是90mL/min)，對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3.5小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內(nèi)劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和最高血漿濃度(Cmax)。會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學(xué)參數(shù)。
4.培美曲塞呈現(xiàn)一穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。
5.體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81%，且不受腎功能影響。

本品聯(lián)合順鉑用于治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

尚不明確。

惡性胸膜間皮瘤

尚不明確。

1.本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
2.應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)進行本品治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時處理。
3.臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。
4.給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。
5.地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴重程度。
6.本品是否導(dǎo)致體液儲留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液儲留患者，可以考慮本品用藥前進行體腔積液引流。
7.主要通過尿路以原藥形式排除體外。如果患者肌酐清除率345mL/min，本品ò無需劑量調(diào)整。對于肌酐清除率<45mL/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率<45mL/min的患者，不應(yīng)給予本品治療。(參見[用法用量]中的“推薦劑量調(diào)整方法”)。
8.臨床研究中，曾有一位嚴重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維生素B12補充治療，接受單藥本品治療后，死于藥物相關(guān)毒性。

密封，置陰涼處。

1.應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。
2.本品只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注準備”的說明進行。
3.惡性胸膜間皮瘤：本品聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2滴注本品超過10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時，應(yīng)在本品給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。
4.預(yù)服藥物：皮質(zhì)類固醇—未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用本品皮疹發(fā)生率較高。預(yù)服地塞米松(或相似藥物)可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。
5.維生素補充：為了減少毒性反應(yīng)，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。
6.服用時間：第一次給予本品治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次本品給藥后21天可停服。患者還需在第一次本品給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與本品用藥在同一天進行。
7.葉酸給藥劑量：350-1000ug,常用劑量是400ug；維生素B12劑量1000ug。

按照所有患者的劑量調(diào)整方法進行，無需特殊方案(參見[藥代動力學(xué)]中特殊人群部分)。

1.化療藥物—順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學(xué)，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學(xué)無影響。
2.維生素—同時給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動力學(xué)。
3.細胞色素P450酶對藥物代謝—體外肝臟微球蛋白預(yù)測研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過CYP3A酶,CYP2D6酶,CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細胞色素P450同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），本品對任何酶均無明顯誘導(dǎo)作用。
4.阿司匹林—給予低到中等劑量(每6小時325mg)的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學(xué)。高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學(xué)影響目前還不清楚。
5.布洛芬—腎功能正?；颊?，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動力學(xué)影響目前還不清楚。
6.本品主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲本品的清除，同時給予增加腎小管負擔(dān)的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲本品的清除。
7.對于腎臟功能正常（肌酐清除率的患者380ml/min）的患者，本品可以和布洛芬同時用藥(400mg,4次/日)，但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，本品與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用本品治療前2天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
8.長半衰期的非甾體類抗炎藥與本品潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用本品治療前5天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。