Leuprorelin Acetate Microspheres for Injection
國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852
化學(xué)藥品
注射劑
3.75mg
3.75mg
上海浦東金橋出口加工區(qū)桂橋路1150號(hào)
2014-08-21
86900717000426
處方藥
非醫(yī)保
否
12個(gè)月
國(guó)產(chǎn)
子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮肌瘤﹑絕經(jīng)前乳腺癌:中樞性性早熟孕婦﹑可能懷孕的婦女或哺乳婦女不應(yīng)給予本品。[已有LH-RH衍生物導(dǎo)致流產(chǎn)的報(bào)告。在本品的動(dòng)物研究中，觀察到胎兒死亡率增加和胎兒體重減輕(大鼠和兔)，而且胎兒骨骼形成異常有增加的趨勢(shì)(兔)。在大鼠中還觀察到醋酸亮丙瑞林可進(jìn)入母乳轉(zhuǎn)運(yùn)。]
未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。
1.作用機(jī)制重復(fù)給予大劑量的LH-RH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次給藥后能立即產(chǎn)生一過(guò)性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用(急性作用)，然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素。它還進(jìn)一步抑制卵巢和睪丸對(duì)促性腺激素的反應(yīng)，從而降低雌二醇和睪酮的生成(慢性作用)。醋酸亮丙瑞林的促LH釋放活性約為L(zhǎng)H-RH的100倍，它的抑制垂體-性腺系統(tǒng)功能的作用也強(qiáng)于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物，由于它對(duì)蛋白分解酶的抵抗力和對(duì)LH-RH受體的親和力都比LH-RH強(qiáng)，所以能有效地抑制垂體-性腺系統(tǒng)的功能。此外，醋酸亮丙瑞林又是一種緩釋制劑，它恒定地向血液中釋放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睪丸的反應(yīng)，產(chǎn)生高度有效的垂體-性腺系統(tǒng)的抑制作用。
2.對(duì)性腺激素濃度的抑制作用
(1)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤或絕經(jīng)前乳腺癌患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近絕經(jīng)期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月經(jīng)停止。
(2)對(duì)前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每4周1次，使血清睪酮濃度降至去勢(shì)水平之下，表明本品有藥物性的去勢(shì)作用。
(3)對(duì)患有中樞性性早熟的男孩和女孩每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明對(duì)第二性征有進(jìn)行性抑制作用。
子宮內(nèi)膜異位癥
1.血藥濃度圖1顯示在一項(xiàng)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg或1.88mg，每4周共6次的血中藥物濃度。在77例子宮內(nèi)膜異位癥患者皮下給予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共6次，原型藥物和代謝物M-I*的血濃度顯示沒(méi)有蓄積作用。*M-I：酪-D-亮-亮-精-脯氨酰胺乙基2.尿中排泄下表顯示了對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者皮下給予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共6次，在首次給藥后24小時(shí)和第6次給藥后24小時(shí)，尿中原型藥物及代謝物M-I的排出率(%)?！∈状谓o藥后24小時(shí)第6次給藥后24小時(shí)原型藥物M-I原型藥物M-I1.1(8)1.1(8)1.3(7)1.3(7)數(shù)字表示尿中排出率(%)，括號(hào)內(nèi)數(shù)字表示患者數(shù)。子宮肌瘤子宮肌瘤患者的藥代動(dòng)力學(xué)與子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)相同，子宮肌瘤與子宮內(nèi)膜異位癥都是雌激素依賴(lài)性疾病，二者幾乎發(fā)生在相同的年齡段。絕經(jīng)前乳腺癌絕經(jīng)前乳腺癌患者給予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共3次皮下注射時(shí)原型藥物的血中濃度如圖2所示。在第2次和第3次注射的4周后血中濃度比第1次注射的4周后的血中濃度略低，說(shuō)明無(wú)蓄積性。前列腺癌1.血藥濃度圖3表示給前列腺癌患者皮下1次注射醋酸亮丙瑞林3.75mg后原型藥物的血藥濃度。給前列腺癌患者(17例)皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共3次，血中原型藥物濃度顯示本品在體內(nèi)無(wú)蓄積性。
2.尿中排泄給前列腺癌患者(2例)1次注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，給藥后觀察28天原型藥物及代謝物M-I在尿中排出率分別為2.9%和1.5%。中樞性性早熟癥1.血中濃度對(duì)中樞性性早熟患者皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，每4周共12次，圖4表示首次給藥后原型藥物的血中濃度。根據(jù)原型藥物的血濃度變化趨勢(shì)判斷本品在體內(nèi)無(wú)蓄積性。
3.尿中排泄對(duì)中樞性性早熟癥患者(1例)皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，至用藥后第28日止，原型物及代謝物M-I的尿中排泄率分別為1.8%和7.1%。
本品適用于:
1.子宮內(nèi)膜異位癥。
2.對(duì)伴有月經(jīng)過(guò)多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤，可使肌瘤縮小和/或癥狀改善。
3.絕經(jīng)前乳腺癌，且雌激素受體陽(yáng)性患者。
4.前列腺癌。
5.中樞性性早熟癥。
1.臨床上重要的不良反應(yīng)所有適應(yīng)癥的共同點(diǎn)
(1)因可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎(0.1%)，應(yīng)密切觀察患者的狀態(tài)。
(2)由于可能出現(xiàn)過(guò)敏樣癥狀(0.1%)，故應(yīng)仔細(xì)問(wèn)診，用藥后要密切觀察。
(3)由于可能出現(xiàn)伴AST(GOT)，ALT(GPT)值升高肝功能障礙或黃疸(出現(xiàn)機(jī)率未知)，應(yīng)密切觀察患者的狀態(tài)，如果發(fā)生這類(lèi)狀況應(yīng)采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?br/>
(4)由于可能引發(fā)或加重糖尿病癥狀(出現(xiàn)機(jī)率未知)，如果發(fā)生這類(lèi)狀況應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?br/>
2.其它不良反應(yīng)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、絕經(jīng)前乳腺癌、中樞性性早熟的適應(yīng)癥、前列腺癌
子宮內(nèi)膜異位癥,子宮肌瘤,絕經(jīng)前乳腺癌,前列腺癌,中樞性性早熟癥,貧血
1.下列患者禁用本品。
2.子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、中樞性性早熟。
(1)對(duì)本制劑成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有過(guò)敏史者。
(2)孕婦或有可能懷孕的婦女，或哺乳期婦女(見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
(3)有性質(zhì)不明的、異常的陰道出血者[有可能為惡性疾病]。
3.絕經(jīng)前乳腺癌。
(1)對(duì)本制劑成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有過(guò)敏史者。
(2)孕婦或有可能懷孕的婦女，或哺乳期婦女
4.前列腺癌。對(duì)本制劑成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有過(guò)敏史者。
1.<與適應(yīng)癥相關(guān)的使用注意事項(xiàng)>
(1)子宮肌瘤.
應(yīng)注意使用本品治療子宮肌瘤并非根治療法.因此，原則上該藥應(yīng)作為手術(shù)患者術(shù)前的保守療法和絕經(jīng)前的保守治療.在使用本藥的初期，未能觀察到對(duì)下腹痛及腰痛有作用時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)?shù)膶?duì)癥療法.
(2)絕經(jīng)前乳腺癌.
本品作為術(shù)后輔助療法的有效性和安全性尚未確立，因此不用于根治手術(shù)后來(lái)防止復(fù)發(fā)
2.所有適應(yīng)癥的共同點(diǎn).
因?yàn)楸酒肥亲饔贸掷m(xù)4周的緩釋制劑，若給藥間隔超過(guò)4周，由于本品對(duì)垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用可導(dǎo)致血清性激素水平再度升高，引起臨床癥狀的一過(guò)性加重.因此，必須遵守每4周1次的給藥方法.
(1)子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮肌瘤.
一般在增加用藥的劑量時(shí)，有不良反應(yīng)出現(xiàn)機(jī)率增高的傾向.因此，在決定給藥劑量時(shí)，應(yīng)注意體重及子宮肌瘤大小的程度.開(kāi)始治療前要確認(rèn)病人未孕，初次給藥必須從月經(jīng)周期的第1~5日開(kāi)始.治療期間，必須指導(dǎo)患者使用非激素性避孕.由于本品的雌激素降低作用可發(fā)生骨質(zhì)的損失，因此原則上，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者和子宮肌瘤患者使用本藥不應(yīng)超過(guò)6個(gè)月(使用超過(guò)6個(gè)月的安全性尚未確立).在不得不長(zhǎng)期用藥或再次使用時(shí)，應(yīng)盡可能做骨質(zhì)檢查，慎重用藥.
(2)絕經(jīng)前乳腺癌.
開(kāi)始治療前要確認(rèn)病人未孕，初次給藥必須從月經(jīng)周期的第1~5日開(kāi)始.使用本品治療期間，必須指導(dǎo)患者使用非激素性避孕.由于本品的雌激素降低作用可發(fā)生骨質(zhì)的損失.因此，在不得不長(zhǎng)期用藥或再次使用時(shí)，應(yīng)盡可能做骨質(zhì)檢查，慎重用藥.
3.慎重用藥(對(duì)下述患者給予本品應(yīng)慎重)所有適應(yīng)癥的共同點(diǎn).
對(duì)含有明膠的藥物或含有明膠的食物有過(guò)敏史者，例如休克﹑過(guò)敏性樣癥狀(蕁麻疹﹑呼吸困難﹑口唇浮腫﹑喉頭水腫等)[但是，當(dāng)過(guò)敏癥狀明顯由明膠引起時(shí)，不應(yīng)給予本品.](參照"2特別注意事項(xiàng)")
(1)子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮肌瘤﹑絕經(jīng)前乳腺癌:
粘膜下肌瘤患者[出血癥狀可能會(huì)加重.](參照2"特別注意事項(xiàng)")
(2)前列腺癌:
由于脊髓壓迫或泌尿道梗阻導(dǎo)致腎臟損傷患者，或有發(fā)展成此類(lèi)現(xiàn)象危險(xiǎn)的患者.[在首次給藥的初期由于血清睪酮水平的升高可能會(huì)使?jié)撛诩膊“Y狀加重.].
4.特別注意事項(xiàng).所有適應(yīng)癥的共同點(diǎn).
本品含有精制明膠作為增加粘度的賦形劑.已有給予含有明膠的制劑后出現(xiàn)休克﹑過(guò)敏樣癥狀的報(bào)告(如蕁麻疹﹑呼吸困難﹑口唇浮腫﹑喉頭水腫等).因此應(yīng)仔細(xì)問(wèn)診，給藥后要密切觀察.
(1)子宮內(nèi)膜異位癥.
使用本品時(shí)，應(yīng)注意區(qū)分子宮內(nèi)膜異位癥和相似的疾病(惡性腫瘤等).如果在使用本品的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)腫瘤增長(zhǎng)或臨床癥狀未見(jiàn)任何改善，應(yīng)停藥.在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對(duì)垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用引起血清中雌激素水平的一過(guò)性升高，導(dǎo)致臨床癥狀的一過(guò)性加重.然而，此種加重通常會(huì)在繼續(xù)用藥的過(guò)程中消失.有時(shí)出現(xiàn)類(lèi)似更年期綜合征的抑郁狀態(tài)，故應(yīng)密切觀察患者.(參照[不良反應(yīng)])
(2)子宮肌瘤.
使用本品時(shí)，應(yīng)仔細(xì)區(qū)分子宮肌瘤和類(lèi)似的疾病(惡性腫瘤等).如果在使用本品的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)腫瘤增長(zhǎng)或臨床癥狀未見(jiàn)任何改善，應(yīng)停藥.給粘膜下肌瘤患者用藥時(shí)，出血癥狀可能會(huì)加重.發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)妥善處理，因此，應(yīng)密切觀察，并且如發(fā)現(xiàn)任何異常，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?另外，應(yīng)指導(dǎo)患者一旦出血癥狀加重，應(yīng)及時(shí)與負(fù)責(zé)醫(yī)生聯(lián)系.在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對(duì)垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用引起血清中雌激素水平的一過(guò)性升高，導(dǎo)致臨床癥狀的一過(guò)性加重.然而，此種加重通常會(huì)在繼續(xù)用藥的過(guò)程中消失.有時(shí)出現(xiàn)類(lèi)似更年期綜合征的抑郁狀態(tài)，故應(yīng)密切觀察患者.(參照[不良反應(yīng)])
(3)絕經(jīng)前乳腺癌.
在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對(duì)垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用引起血清中雌激素水平的一過(guò)性升高，導(dǎo)致一過(guò)性骨疼痛加重等，這種情況應(yīng)給予對(duì)癥治療.如本品未能獲得抗腫瘤效果，出現(xiàn)腫瘤惡化現(xiàn)象，應(yīng)終止給藥.有時(shí)出現(xiàn)類(lèi)似更年期綜合征的抑郁狀態(tài)，故應(yīng)密切觀察患者.(參照[不良反應(yīng)]).
(4)前列腺癌:
在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對(duì)垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用引起血清中血清睪酮水平的一過(guò)性升高，導(dǎo)致一過(guò)性骨疼痛加重等，這種情況應(yīng)給予對(duì)癥治療.由于可能發(fā)生泌尿道梗阻或脊髓壓迫，故在首次給藥后的第1個(gè)月內(nèi)應(yīng)慎重給藥并密切觀察，而且如有此類(lèi)癥狀發(fā)生，應(yīng)給予適應(yīng)的治療.
(5)中樞性性早熟.
在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對(duì)垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用引起血清中促性腺激素水平的一過(guò)性升高，導(dǎo)致臨床癥狀的一過(guò)性加重.然而，此種加重通常會(huì)在繼續(xù)用藥的過(guò)程中消失.應(yīng)用本品的過(guò)程中應(yīng)定期進(jìn)行LH-RH檢測(cè).當(dāng)未達(dá)到抑制血中LH和FSH水平的作用時(shí)，應(yīng)終止用藥.
5.使用時(shí)注意事項(xiàng).所有適應(yīng)癥的共同點(diǎn).溶解方法及使用說(shuō)明見(jiàn)后附.
(1)給藥途徑.
本品只作為皮下給藥.[靜脈注射可能會(huì)引起血栓形成].
(2)給藥方法.
注射針頭用7號(hào)或更粗者.皮下注射時(shí)注意下列幾點(diǎn):注射部位應(yīng)選擇上臂﹑腹部或臀部的皮下.注射部位應(yīng)每次變更，不得在同一部位重復(fù)注射.檢查注射針頭不得扎入血管內(nèi).囑咐患者不得按摩注射部位.
(3)配制.
臨用時(shí)配制，混懸后立即使用.在混懸液中發(fā)現(xiàn)有沉積物，輕輕振蕩使顆粒再度混懸均勻后使用，避免形成泡沫.
6.其它注意事項(xiàng).
所有適應(yīng)癥的共同點(diǎn).有報(bào)告稱(chēng)，在大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，以醋酸亮丙瑞林0.8﹑2.6﹑16mg/kg/4周皮下注射1次，共給藥1年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射劑0.6﹑1.5及4mg/kg/日，同樣給藥2年，發(fā)現(xiàn)了良性垂體腺瘤.
(1)子宮內(nèi)膜異位癥，子宮肌瘤，絕經(jīng)前乳腺癌，中樞性性早熟.已有報(bào)告因使用本品引起靜脈血栓癥及肺栓塞癥.
(2)前列腺癌.已有報(bào)告因使用本品引起腦梗塞﹑靜脈血栓癥及肺栓塞癥.
密封室溫保存
1.子宮內(nèi)膜異位癥.通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林2.75mg.然而，當(dāng)患者體重低于50kg時(shí)，可以使用1.88mg的制劑.初次給藥應(yīng)從月經(jīng)周期的第1～5日開(kāi)始.
2.子宮肌瘤.通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林1.88mg.但對(duì)于體重過(guò)重或子宮明顯增大的患者，應(yīng)注射3.75mg.初次給藥應(yīng)從月經(jīng)周期的第1～5日開(kāi)始.
3.前列腺癌﹑絕經(jīng)前乳腺癌.通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg.
4.中樞性性早熟癥.通常，每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，根據(jù)患者癥狀可增量至90mg/kg.給藥前，應(yīng)用附加的2ml溶媒將瓶?jī)?nèi)藥物充分混懸，注意勿起泡沫.
中樞性性早熟:本品對(duì)低體重兒﹑新生兒和乳兒的安全性尚未確定。
尚缺乏本品老年患者用藥有效性和安全性研究資料。
子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤藥物配伍注意事項(xiàng)(當(dāng)本品與下列藥物配伍使用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥)藥物現(xiàn)象、癥狀及治療機(jī)制和危險(xiǎn)因子性激素類(lèi)化合物雌二醇衍生物雌激素三醇衍生物由雌激素變化的化合物雌激素和黃體酮的組合化合物性激素混合物等本品的療效將降低，本品是通過(guò)降低性激素的分泌達(dá)到臨床效果的，故給予性激素會(huì)降低本品的臨床療效。
