Fludarabine Phosphate for Injection
國(guó)藥準(zhǔn)字H20067309
化學(xué)藥品
注射劑
50mg
山西省大同經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)第一醫(yī)藥園區(qū)
2016-06-15
86902918001967
處方藥
醫(yī)保乙類(lèi)
否
24個(gè)月
國(guó)產(chǎn)
1.高劑量的磷酸氟達(dá)拉濱與不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性有關(guān)，表現(xiàn)為遲發(fā)的失明、昏迷和死亡。
2.高劑量磷酸氟達(dá)拉濱還與骨髓抑制造成的重度血小板減少和粒細(xì)胞減少有關(guān)。
3..尚不清楚磷酸氟達(dá)拉濱過(guò)量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支持治療。
1.藥效學(xué)本藥系阿糖腺苷的2-氟，5-磷酸化衍生物。阿糖腺苷是一種合成的嘌呤類(lèi)抗代謝藥，雖然它是一種有效的抗病毒藥，但由于它的低溶解度和腺嘌呤脫氨基酶的快速脫氨基作用，使體內(nèi)抗腫瘤活性受到限制，因此可作為一種潛在的抗癌藥。
2.本藥是在阿糖腺苷的嘌呤環(huán)第2位上以氟原子取代和第5’位上加上一個(gè)磷酸基而形成，提高了其溶解度，并可抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。
3.本藥在體內(nèi)被血清磷酸酶去磷酸化成為2-氟-阿糖腺苷(9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤)后，可被細(xì)胞攝取，然后被轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸鹽。該代謝產(chǎn)物是DNA合成的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。已有的數(shù)據(jù)表明，本藥能抑制幾種酶的活性，包括DNA聚合酶、核糖核酸還原酶、腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移酶。曾有報(bào)道，本藥對(duì)T細(xì)胞的作用強(qiáng)于B細(xì)胞；但是，臨床治療B細(xì)胞性惡性瘤有效。
4.臨床前研究顯示，本藥對(duì)和L白血病、CD乳腺癌、LX-1人類(lèi)異種皮移植癌和其它動(dòng)物及人類(lèi)的腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。在Ⅰ期試驗(yàn)時(shí)，本藥的劑量限制性毒性反應(yīng)是骨髓抑制，高劑量時(shí)可見(jiàn)神經(jīng)毒性。
5.本藥治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤中的作用較強(qiáng)。
6.藥動(dòng)學(xué)用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病時(shí)，靜脈注射后7-21周可起效。
7.口服給藥1.1-1.2小時(shí)可達(dá)血藥峰濃度，曲線(xiàn)下面積為1760-3016(ng·h)/ml；靜脈給藥曲線(xiàn)下面積為3060(ng·h)/ml；皮下給藥曲線(xiàn)下面積為4.56(ng·h)/ml。多次靜脈給藥藥效可維持65-91周；對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者，多次給藥藥效可維持2-20個(gè)月。
8.本藥口服后生物利用度為54%-56%，皮下給藥的生物利用度為靜脈注射的1.05倍。本藥分布半衰期為57分鐘，分布容積為98L/m2。代謝產(chǎn)物為2-氟-阿糖腺苷(有活性)和2-氟-腺嘌呤-5-三磷酸鹽。約40%經(jīng)腎排泄，總體清除率為8.9L/(m2·h)。原型藥物的清除半衰期為10.3-20小時(shí)。
1.靜脈注入后很快去磷酸化，生成F-Ara-A。成人中本品的分布容積為44.2～96.2L/m2，兒童分布容積僅為10.8L/m2；血漿清除率在成人中為每小時(shí)4.1～9.1L/m2，而兒童中僅為每小時(shí)0.7L/m2。
2.本品的消除呈雙相消除，分布半衰期為0.9～1.7h，消除半衰期為6.9～12.4h。終末半衰期為33.5h。本品主要由腎排泄。
本品用于B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)﹑套細(xì)胞淋巴瘤﹑濾泡性淋巴瘤﹑難治/復(fù)發(fā)急性髓細(xì)胞白血病。
基于靜脈內(nèi)使用磷酸氟達(dá)拉濱的經(jīng)驗(yàn)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血）、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和包括肺炎的感染。其它常見(jiàn)的報(bào)告事件包括水腫、不適、疲倦、虛弱、周?chē)窠?jīng)病變、視力障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、胃炎和皮膚皮疹。磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者中出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染。已經(jīng)有引起死亡的嚴(yán)重不良事件的報(bào)導(dǎo)。最常報(bào)告的不良事件和與藥物明顯相關(guān)的不良反應(yīng)按人體系統(tǒng)分類(lèi)列出如下。它們的發(fā)生頻率（常見(jiàn)≥1%，少見(jiàn)≥0.1%但＜1%）是依據(jù)臨床試驗(yàn)的資料，而沒(méi)有考慮與磷酸氟達(dá)拉濱的因果關(guān)系。罕見(jiàn)的不良事件(＜0.1%)的發(fā)現(xiàn)主要來(lái)自上市后的經(jīng)驗(yàn)。
1.全身：常見(jiàn)報(bào)告有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、感染、不適、虛弱和疲倦等癥狀。
2.血液和淋巴系統(tǒng)：在應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱治療的大多數(shù)病例中都有血液學(xué)改變（白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血）的報(bào)告。骨髓抑制可以是嚴(yán)重和有累積效應(yīng)的。磷酸氟達(dá)拉濱長(zhǎng)時(shí)間減少T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的作用可以導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染的危險(xiǎn)性增加，機(jī)會(huì)性感染包括由于潛伏病毒的活化，如進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病。在罕見(jiàn)的病例中，曾經(jīng)描述過(guò)接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者發(fā)生過(guò)骨髓增生異常綜合癥(MDS)。這些患者大部分以前，同時(shí)或者隨后接受過(guò)烷化劑或者放射治療。磷酸氟達(dá)拉濱的單獨(dú)治療與MDS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高無(wú)關(guān)。
在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者中，少見(jiàn)有顯著的自身免疫疾病的臨床表現(xiàn)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
3.代謝與營(yíng)養(yǎng)異常：在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者中有腫瘤溶解綜合癥的報(bào)告，這一合并癥可包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結(jié)晶尿癥和腎衰。脅腹疼痛和血尿可以是該綜合癥的首發(fā)癥狀。
4.常見(jiàn)有水腫的報(bào)告。
5.肝臟和胰腺酶水平的改變少見(jiàn)。
6.神經(jīng)系統(tǒng)：昏迷和焦慮不安罕見(jiàn)，精神混亂少見(jiàn)，外周神經(jīng)病變常見(jiàn)。
7.特殊感覺(jué)：磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者常見(jiàn)報(bào)告視覺(jué)障礙。罕見(jiàn)病例出現(xiàn)過(guò)視神經(jīng)炎、視神經(jīng)病變和失明。
8.呼吸系統(tǒng)：常見(jiàn)肺炎發(fā)生與磷酸氟達(dá)拉濱治療有關(guān)。伴有呼吸困難和咳嗽癥狀的對(duì)磷酸氟達(dá)拉濱肺過(guò)敏反應(yīng)（肺浸潤(rùn)，肺炎，肺纖維化）少見(jiàn)。
9.消化系統(tǒng)：胃腸紊亂，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉和胃炎常見(jiàn)。有報(bào)告用磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者發(fā)生主要與血小板減少相關(guān)的胃腸道出血。
10.心血管系統(tǒng)：在磷酸氟達(dá)拉濱治療的病患者中，罕見(jiàn)有發(fā)生心衰和心律失常的病例報(bào)導(dǎo)。
11.泌尿生殖系統(tǒng)：用磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者，罕見(jiàn)有出血性膀胱炎的報(bào)告。
12.皮膚及其附屬器：用磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者，皮膚皮疹常有報(bào)導(dǎo)。
13.罕見(jiàn)的病例發(fā)生Stevens-Johnson綜合癥或毒性表皮壞死溶離（Lyell's綜合癥）。
慢性淋巴細(xì)胞白血病,淋巴瘤,急性髓細(xì)胞白血病,急性髓細(xì)胞白血病
磷酸氟達(dá)拉濱禁用于對(duì)本品或其所含成份過(guò)敏的患者,肌酐清除率小于20ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。
1.注意神經(jīng)毒性在急性白血病患者的劑量范圍研究中，發(fā)現(xiàn)使用高劑量的磷酸氟達(dá)拉濱與重度的神經(jīng)毒性作用相關(guān)，包括失明、昏迷和死亡。在靜脈內(nèi)應(yīng)用約比CLL推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達(dá)拉濱(96mg/m2/天，5-7天)的患者中，36%出現(xiàn)了重度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而在接受CLL推薦劑量范圍治療的患者中，重度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（昏迷和焦慮不安）罕見(jiàn)或（精神錯(cuò)亂）少見(jiàn)。應(yīng)該嚴(yán)密觀察患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的體癥。還不清楚長(zhǎng)期使用磷酸氟達(dá)拉濱對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。但是在一些相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間治療的研究中（使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)26個(gè)周期），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。
2.健康狀況差的患者慎用對(duì)于健康狀況差的患者，使用磷酸氟達(dá)拉濱應(yīng)謹(jǐn)慎，并且在給藥前應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利弊。這一點(diǎn)尤其適合用于那些嚴(yán)重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和/或粒細(xì)胞減少）、免疫缺陷或有機(jī)會(huì)性感染病史的患者。
3.肝功能不全慎用：目前還沒(méi)有在肝功能不全的患者應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱的資料。對(duì)于這一類(lèi)患者，如果認(rèn)為預(yù)期的獲益大于任何潛在的危險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱。
4.注意骨髓抑制，需要嚴(yán)密的血液學(xué)監(jiān)測(cè)。用磷酸氟達(dá)拉濱治療的病例中有報(bào)導(dǎo)嚴(yán)重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。在實(shí)體瘤患者的I期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞數(shù)目降到最低計(jì)數(shù)的中位時(shí)間是13天（范圍是第3-25天），血小板是16天（范圍是第2-32天）。大多數(shù)患者的治療前基礎(chǔ)造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療的結(jié)果。可以看到骨髓抑制的累積效應(yīng)。雖然化療引起的骨髓抑制往往是可逆的，應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)仍需要嚴(yán)密的血液學(xué)監(jiān)測(cè)。磷酸氟達(dá)拉濱是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)用藥患者的血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)毒性癥象。推薦定期檢測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)，以了解貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少的進(jìn)展。
5.疾病進(jìn)展在CLL患者中常見(jiàn)報(bào)導(dǎo)疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)化（例如Richter's綜合癥）。
6.血液制品的輸注接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者在輸注未經(jīng)照射處理的血液后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與輸血相關(guān)的移植物抗宿主病（GVHD）（由輸入的具有免疫活性的淋巴細(xì)胞對(duì)宿主的反應(yīng)）。有報(bào)告這種病的死亡率非常高。因此，正在接受或已經(jīng)接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者，在需要輸血時(shí)應(yīng)該只接受照射處理過(guò)的血液及血液制品。
7.皮膚癌有報(bào)導(dǎo)，一些患者在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療期間或治療后，既往的皮膚癌病變會(huì)出現(xiàn)可逆性的加重或突然加重。
8.腫瘤溶解綜合癥有報(bào)導(dǎo)，大量腫瘤負(fù)荷的患者在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療時(shí)出現(xiàn)腫瘤溶解綜合癥。因?yàn)榱姿岱_(dá)拉濱可以早在治療的第1周就誘發(fā)這一綜合癥，所以對(duì)這種綜合癥的高?；颊邞?yīng)采取預(yù)防措施。
9.自身免疫現(xiàn)象：有報(bào)告，不論有無(wú)自身免疫疾病既往史或Coombs實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在磷酸氟達(dá)拉濱治療期間或治療后，會(huì)出現(xiàn)威脅生命，有時(shí)甚至致死的自身免疫現(xiàn)象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evan's綜合癥）。大多數(shù)經(jīng)歷過(guò)溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達(dá)拉濱治療后出現(xiàn)血液學(xué)病程的反復(fù)。應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者的自身免疫性溶血性貧血的癥象（與溶血和Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性相關(guān)的血紅蛋白的降低）。一旦發(fā)生溶血，建議中斷磷酸氟達(dá)拉濱的治療。輸血（照射后，見(jiàn)上述）和應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素制劑是治療自身免疫性溶血性貧血的最常用的方法。
10.腎功能減低血漿中主要代謝產(chǎn)物2F-ara-A的機(jī)體總清除率與肌酐清除率相關(guān)，提示腎臟排泄途徑對(duì)此化合物清除的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。對(duì)于腎功能不全（肌酐清除率低于70ml/min）的患者只有有限的臨床資料。因此，如果臨床可疑腎功能不全，或是年齡大于70歲的患者均應(yīng)該檢測(cè)肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70ml/min之間，藥物的劑量應(yīng)該減半而且要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血液學(xué)改變以評(píng)價(jià)藥物毒性。如果肌酐清除率小于30ml/min，應(yīng)禁用磷酸氟達(dá)拉濱治療。
11.避孕有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療停止后至少6個(gè)月必須采取避孕措施。
12.接種疫苗在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療期間或治療后，應(yīng)該避免接種活疫苗。
13.使用/操作說(shuō)明
(1)操作和銷(xiāo)毀
本品不應(yīng)由懷孕的醫(yī)務(wù)人員操作。應(yīng)遵守正確的操作和銷(xiāo)毀規(guī)程。應(yīng)根據(jù)用于細(xì)胞毒藥品的指導(dǎo)原則考慮其操作和銷(xiāo)毀。任何溢出或廢棄物可以通過(guò)焚燒銷(xiāo)毀。
(2)對(duì)于靜脈內(nèi)使用制劑的特殊說(shuō)明
本品應(yīng)在無(wú)菌條件下加入滅菌注射用水配制，用于腸道外注射。當(dāng)用2ml滅菌注射用水配制時(shí)，固體塊應(yīng)在15秒內(nèi)完全溶解。每毫升最終溶液將含有25mg磷酸氟達(dá)拉濱，25mg甘露醇和調(diào)整pH值至7.7的氫氧化鈉。最終產(chǎn)品的pH值范圍為7.2-8.2。在臨床研究中，曾用5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水100ml或125ml稀釋該產(chǎn)品。配制好的磷酸氟達(dá)拉濱必須在配制后8小時(shí)以?xún)?nèi)使用。磷酸氟達(dá)拉濱沒(méi)有含抗菌防腐劑。必須小心操作以保證配制溶液的無(wú)菌。操作和配制磷酸氟達(dá)拉濱溶液時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。推薦使用乳膠手套和防護(hù)眼鏡以避免因小瓶破損或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接觸到皮膚或粘膜，應(yīng)該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應(yīng)該用大量的水徹底清洗。應(yīng)避免吸收引起的暴露。
室溫（最高溫度30℃）保存
1.兒童:磷酸氟達(dá)拉濱用于兒童的安全性和有效性還沒(méi)有被確定.
2.腎功能不全:對(duì)腎功能不全患者的劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整.肌酐清除率為30－70ml/min時(shí)劑量應(yīng)減少達(dá)50%,且要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血液學(xué)改變以評(píng)價(jià)藥物的毒性.進(jìn)一步的信息,請(qǐng)參考注意事項(xiàng)：.如果肌酐清除率小于30ml/min.應(yīng)禁用磷酸氟達(dá)拉濱治療.
3.靜脈使用：成人:磷酸氟達(dá)拉濱應(yīng)在抗腫瘤治療方面有經(jīng)驗(yàn)的合格的醫(yī)生監(jiān)督下使用.強(qiáng)烈推薦磷酸氟達(dá)拉濱只能靜脈給藥.還沒(méi)有靜脈旁給藥引起重度局部不良反應(yīng)的病例報(bào)導(dǎo),但是必須避免意外的靜脈旁給藥.推薦的劑量是每m2體表面積25mg磷酸氟達(dá)拉濱,每28天靜脈給藥連續(xù)5天.每個(gè)小瓶用2ml注射用水配制,每ml配制溶液中含有25mg磷酸氟達(dá)拉濱（參見(jiàn)【使用/操作說(shuō)明】）.將所需劑量（依據(jù)患者體表面積計(jì)算）抽入注射器內(nèi).如果是靜脈推注,需再用10ml0.9％生理鹽水稀釋;或者,如果是靜脈輸注,將抽入注射器內(nèi)的所需劑量用100ml0.9％生理鹽水稀釋,輸注時(shí)間30分鐘.治療持續(xù)的時(shí)間取決于治療的效果及對(duì)藥物的耐受性.
4.對(duì)CLL患者,磷酸氟達(dá)拉濱應(yīng)一直用到取得最佳治療效果（完全或部分緩解,通常需6個(gè)周期）,然后方可停用.
尚未確定磷酸氟達(dá)拉濱用于兒童治療的安全性和有效性。
磷酸氟達(dá)拉濱用于老年人（＞75歲）的數(shù)據(jù)有限，因此這些患者使用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)應(yīng)慎重。
1.在一項(xiàng)臨床研究中,磷酸氟達(dá)拉濱合用噴司他?。撗蹩赂Ｃ顾兀┲委烠LL時(shí),出現(xiàn)了致命性肺毒性,其高發(fā)生率不可以接受。因此,在使用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)不推薦合用噴司他丁。
2.雙嘧達(dá)莫及其他腺苷吸收抑制劑可以減弱磷酸氟達(dá)拉濱的治療效果。臨床研究和體外試驗(yàn)表明,磷酸氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷聯(lián)合使用可增加Ara-CTP（阿糖胞苷的活性代謝產(chǎn)物）在白血病細(xì)胞內(nèi)的濃度和細(xì)胞外的量。對(duì)Ara-C的血液濃度和代謝率無(wú)影響。
