Metformin Hydrochloride and Glipizide Tablets
國(guó)藥準(zhǔn)字H20090082
化學(xué)藥品
10片*2板
每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg
湖南瀏陽(yáng)生物醫(yī)藥園區(qū)
2013-12-24
86904929000526
湖南華納
處方藥
非醫(yī)保
否
24個(gè)月
國(guó)產(chǎn)
孕婦及哺乳期婦女禁用。
本品為格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，兩種藥物通過(guò)互補(bǔ)的作用機(jī)制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。
格列吡嗪是通過(guò)刺激胰腺分泌胰島素達(dá)到其快速降血糖的作用，這種作用依賴于胰島中β細(xì)胞的功能。胰腺外效應(yīng)在磺脲類口服降糖藥物的作用機(jī)制中也起部分作用。長(zhǎng)期使用格列吡嗪降血糖的作用機(jī)制尚不清楚。在人體中，格列吡嗪可刺激膳食反應(yīng)性胰島素的分泌，增強(qiáng)糖尿病患者的食物促胰島素分泌作用。長(zhǎng)期使用格列吡嗪空腹胰島素水平也未見升高。在使用格列吡嗪治療至少6個(gè)月后餐后胰島素的反應(yīng)仍持續(xù)增強(qiáng)。
鹽酸二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者對(duì)葡萄糖的耐受性，降低基礎(chǔ)血糖和餐后血糖。鹽酸二甲雙胍能夠降低肝糖的生成，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，通過(guò)增加外周葡萄糖的攝取和利用來(lái)提高胰島素的敏感性。
本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨(dú)采取飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。
尚不明確。
糖尿病
尚不明確。
1、警告
鹽酸二甲雙胍
乳酸性酸中毒
乳酸性酸中毒是一種罕見但嚴(yán)重的代謝性疾病，發(fā)生的原因可能是由于給予二甲雙胍格列吡嗪片治療時(shí)鹽酸二甲雙胍在體內(nèi)的蓄積。發(fā)生該癥的致死率約50%。乳酸性酸中毒的發(fā)生也可能與多種病理生理?xiàng)l件有關(guān)，包括糖尿病以及當(dāng)出現(xiàn)顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表現(xiàn)為血液中乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH降低、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增大的電解質(zhì)紊亂。當(dāng)鹽酸二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因時(shí)，通常鹽酸二甲雙胍的血漿濃度水平>5ug/ml。
據(jù)報(bào)道，接受鹽酸二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒的概率非常低(約0.03例/1000患者-年，約0.015致死例/1000患者-年)。所報(bào)道的病例主要發(fā)生在有顯著腎功能不全的糖尿病患者中，包括內(nèi)源性腎病和腎低灌注患者，且通常在同時(shí)進(jìn)行多重內(nèi)外科治療以及接受多種藥物的患者中。充血性心衰患者必須接受藥物治療，尤其是患有非穩(wěn)定性或急性心衰容易出現(xiàn)低灌注和血氧不足的危險(xiǎn)的患者，是發(fā)生乳酸性酸中毒的高危人群。發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加，采取定期監(jiān)測(cè)服用鹽酸二甲雙胍患者的腎功能以及服用最小有效劑量的鹽酸二甲雙胍的方法可以顯著降低乳酸性酸中毒發(fā)生的危險(xiǎn)，對(duì)接受治療的老年患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于年齡≥80歲的患者，只有在通過(guò)測(cè)定肌酐清除率顯示腎功能沒(méi)有降低后才能使用本品，因?yàn)檫@類患者較易發(fā)生乳酸性酸中毒。當(dāng)出現(xiàn)任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關(guān)的癥狀時(shí)應(yīng)立即停止服用本品，因?yàn)楦喂δ苁軗p會(huì)明顯限制其對(duì)乳酸鹽的清除能力，本品應(yīng)避免在帶有臨床或?qū)嶒?yàn)室肝病癥狀的患者中使用。服用本品的患者應(yīng)避免急性或慢性過(guò)量酒精的攝入，因?yàn)榫凭珪?huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸鹽的代謝作用，另外，在接受血管內(nèi)造影術(shù)或任何外科手術(shù)前應(yīng)暫時(shí)停止使用本品。
乳酸性酸中毒癥的發(fā)生起初往往比較輕微，僅伴有一些非特異性癥狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特異性腹部不適等?？赡艹霈F(xiàn)相關(guān)的體溫降低、低血壓、伴有更明顯酸中毒癥狀的抵抗性慢性心律失常?；颊咭约搬t(yī)生應(yīng)充分意識(shí)到出現(xiàn)這些癥狀的可能的重要意義，應(yīng)告知患者在出現(xiàn)這類癥狀時(shí)立即通知醫(yī)生，并停止使用本品，血清電解質(zhì)、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都具有重要的參考價(jià)值。一旦患者在使用某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪后穩(wěn)定下來(lái)，這時(shí)出現(xiàn)的胃腸道癥狀(這種癥狀在使用鹽酸二甲雙胍治療初始時(shí)較常見)可能與藥物無(wú)關(guān)。此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒以及其他嚴(yán)重的疾病所引起。
服用本品的患者空腹時(shí)靜脈血漿中的乳酸鹽水平超過(guò)正常值上限但低于5mmo1/L時(shí)并不意味著可能會(huì)發(fā)生乳酸性酸中毒，這種情形可用其他機(jī)制進(jìn)行解釋，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、劇烈運(yùn)動(dòng)或樣品處理中的技術(shù)問(wèn)題。
對(duì)于缺少患有酮癥酸中毒(酮尿和酮血癥)跡象卻伴有代謝性酸中毒癥的糖尿病患者，可懷疑其可能發(fā)生了乳酸性酸中毒。
乳酸性酸中毒癥是一種嚴(yán)重的急診疾病，患者必須入院治療，正在服用本品的乳酸性酸中毒患者應(yīng)立即停止使用本品，并迅速采取常規(guī)支持療法。因?yàn)辂}酸二甲雙胍可被透析除去(在血液動(dòng)力學(xué)良好的條件下其清除率可達(dá)到170ml/min)，推薦立即進(jìn)行透析以校正酸中毒并除去蓄積的鹽酸二甲雙胍，這種處理方法可迅速改善癥狀并恢復(fù)病情。
2、對(duì)增加心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)的特別警告
據(jù)報(bào)道，與僅采用飲食或飲食加胰島素療法比較，服用口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關(guān)。這項(xiàng)警告是根據(jù)大學(xué)聯(lián)合糖尿病活動(dòng)(UGDP)為評(píng)價(jià)降糖藥在預(yù)防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發(fā)作所進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究的結(jié)果得出的，該項(xiàng)研究有823例患者參加，被隨機(jī)分為4組。
UGDP報(bào)道采用飲食加固定劑量甲苯磺丁脲(每日1.5g)治療5~8年的患者，其心血管死亡率大約是單純采用飲食療法的2.5倍，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)總體死亡率的明顯升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了對(duì)總體死亡率是否增加的研究機(jī)會(huì)。盡管對(duì)這些結(jié)果的解釋尚有爭(zhēng)議，UGDP的研究還是對(duì)提出這項(xiàng)警告提供了足夠的根據(jù)?；颊邞?yīng)被告知使用格列吡嗪的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處以及可替代的其他治療方式。
雖然在這項(xiàng)研究中只包括了一種磺脲類藥物(甲苯磺丁脲)，從安全角度考慮認(rèn)為這項(xiàng)警告也適用于此類藥物中的其他降糖制劑，因?yàn)樗鼈兙哂邢嗨频淖饔梅绞揭约盎瘜W(xué)結(jié)構(gòu)。
3、一般注意事項(xiàng)
二甲雙胍格列吡嗪片
低血糖
本品可引起低血糖，因此，為避免出現(xiàn)潛在的低血糖，適當(dāng)?shù)剡x擇病人、劑量以及正確指導(dǎo)病人用藥非常重要。當(dāng)熱量攝取不足，緊張的運(yùn)動(dòng)后熱量補(bǔ)充不夠或同時(shí)使用其他降糖劑或飲酒會(huì)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能不全可導(dǎo)致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍水平的升高，肝功能不全可能會(huì)增加格列吡嗪的藥物水平以及糖異生能力的減弱，這兩種情形都可能
增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。老年、過(guò)勞、營(yíng)養(yǎng)不良的病人以及腎上腺或垂體功能不全、酗酒的患者更易發(fā)生低血糖。低血糖癥狀在老年人以及使用β-腎上素阻滯劑人群中往往比較難以被識(shí)別。
格列吡嗪
腎病和肝病
格列吡嗪在肝和/或腎功能損害患者中的代謝和排泄速度可能減慢，如果在這類患者中出現(xiàn)低血糖癥狀，則低血糖持續(xù)的時(shí)間可能會(huì)延長(zhǎng)，對(duì)此應(yīng)采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?br/>
鹽酸二甲雙胍
腎功能的監(jiān)測(cè)
已知鹽酸二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，鹽酸二甲雙胍蓄積以及乳酸性酸中毒癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨腎臟受損程度而增加，因此，血清肌醉水平超過(guò)其年齡正常值上限的患者不得使用本品。對(duì)于老年患者，應(yīng)仔細(xì)調(diào)整本品使用劑量使其達(dá)到能夠充分控制血糖的最低劑量。因?yàn)槟挲g增加與腎功能降低有關(guān)，在老年尤其是≥80歲的患者中，應(yīng)定期對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般不得將本品增加至最大劑量。在開始使用本品治療以及此后至少每年一次對(duì)患者的腎功能進(jìn)行評(píng)估并確認(rèn)為正常。對(duì)于預(yù)期可能發(fā)展成腎功能不全的患者應(yīng)增加腎功能評(píng)估的頻率，如出現(xiàn)腎功能損害的跡象應(yīng)停止使用本品。
與可能影響腎功能及二甲雙胍分布的藥物合用
對(duì)可能影響腎功能或引起血液動(dòng)力學(xué)明顯改變，或可能干擾鹽酸二甲雙胍分布的藥物，例如通過(guò)腎小管分泌清除的陽(yáng)離子型制劑，聯(lián)合用藥時(shí)要慎重(見【藥物相互作用】)。
接受血管內(nèi)注射碘化造影劑研究(例如，血管內(nèi)給予碘化劑的靜脈造影，膽管造影，血管造影和計(jì)算機(jī)X一線斷層攝影掃描)。
接受血管內(nèi)注射碘化造影劑研究可導(dǎo)致急性腎功能變化，與接受鹽酸二甲雙胍患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒有關(guān)(見【禁忌】)。因此，任何準(zhǔn)備進(jìn)行這項(xiàng)研究的患者在研究開始前、進(jìn)行過(guò)程中以及完成后48小時(shí)內(nèi)都應(yīng)暫時(shí)停止使用本品，只有對(duì)腎功能進(jìn)行再評(píng)估并確認(rèn)為正常后才能重新服用。
缺氧狀態(tài)
不管是何種原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其他有缺血癥狀的情形均與乳酸性酸中毒癥有關(guān)，也可能引起腎前性氮血癥。當(dāng)使用本品的患者出現(xiàn)這類癥狀時(shí)應(yīng)立即停止給予本品。
外科手術(shù)過(guò)程
在接受任何外科手術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)停止給予本品的治療(除非手術(shù)很小，食物以及液質(zhì)的攝取不受到限制)，只有在患者恢復(fù)口服攝取功能以及腎功能再評(píng)價(jià)為正常后才能重新使用本品。
酒精攝入
已知酒精能增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸的代謝作用，故應(yīng)提醒患者在接受鹽酸二甲雙胍治療時(shí)不要急性或慢性攝入過(guò)量酒精。由于對(duì)肝臟糖異生功能的影響，酒精可能增加低血糖發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。
肝功能損害
由于受損的肝功能曾與一些發(fā)生乳酸性酸中毒癥的病例有關(guān)，本品一般應(yīng)避免在患有臨床或?qū)嶒?yàn)室肝病的患者中使用。
維生素B12水平
在鹽酸二甲雙胍29周的臨床對(duì)照試驗(yàn)期間，約7%的患者之前正常的血清降低至亞正常水平，但沒(méi)有出現(xiàn)任何臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾了B12從B12-內(nèi)在因子復(fù)合物中的吸收所致，與貧血癥幾乎沒(méi)有關(guān)系，并且在停用鹽酸二甲雙胍或補(bǔ)充B12后迅速得到恢復(fù)。建議接受鹽酸二甲雙胍治療的患者每年測(cè)定一次血液學(xué)參數(shù)，如發(fā)現(xiàn)明顯的異常應(yīng)調(diào)查原因并采取合適的處理措施。
某些個(gè)體(維生素B12或鈣的攝取或吸收不足)似乎更易于形成維生素B12亞正常水平。在這類患者中，有必要每2至3年進(jìn)行一次例行的血清維生素B12水平測(cè)定。
此前得到控制的2型糖尿病患者臨床狀態(tài)的變化
對(duì)此前使用鹽酸二甲雙胍已充分控制癥狀但又出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常或臨床病情(特別是定義模糊或不明確的疾病)的2型糖尿病患者應(yīng)立即進(jìn)行評(píng)估，考察是否發(fā)生酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒癥。評(píng)估應(yīng)包括血清電解質(zhì)和酮、血糖，如果需要還有血pH值、乳酸鹽、丙酮酸鹽以及鹽酸二甲雙胍的水平。如出現(xiàn)任何類型的酸中毒都應(yīng)立即停止給予本品，并采取適當(dāng)?shù)男Ｕ胧?br/>
4、給患者的信息
二甲雙胍格列吡嗪片
患者應(yīng)被告知使用本品的潛在風(fēng)險(xiǎn)和受益以及可替代的其他治療方式。也要告知他們堅(jiān)持飲食治療，有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)方案，以及定期檢測(cè)血糖、糖化血紅蛋白、腎功能以及血液參數(shù)的重要性。
應(yīng)向患者說(shuō)明與鹽酸二甲雙胍治療有關(guān)的乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，它的癥狀以及形成的條件(見【注意事項(xiàng)】：警告)。要建議患者如出現(xiàn)不能解釋的過(guò)度呼氣、肌痛、不適、嗜睡及其他非特異性癥狀應(yīng)立即停止使用本品并通知醫(yī)生。如果患者已穩(wěn)定在某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪上，此時(shí)出現(xiàn)的胃腸道癥狀(這種癥狀在開始使用鹽酸二甲雙胍治療時(shí)較為常見)可能是與藥物無(wú)關(guān)的，此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是因乳酸性酸中毒癥和其他嚴(yán)重疾病引起的。
患者以及負(fù)責(zé)監(jiān)護(hù)的家庭成員應(yīng)了解低血糖的危險(xiǎn)，其癥狀、治療方法以及形成的原因。
應(yīng)告知患者在使用本品時(shí)應(yīng)避免過(guò)量酒精攝入。
5、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)
應(yīng)周期性檢測(cè)患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c,)以監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。
在治療初始以及此后至少每年周期性監(jiān)測(cè)患者的血液學(xué)參數(shù)(如血色素/血容積以及紅血胞的指數(shù))。在鹽酸二甲雙胍治療時(shí)出現(xiàn)巨紅細(xì)胞性貧血的情況極為罕見，如果懷疑出現(xiàn)了這種癥狀，則應(yīng)排除維生素B12缺乏癥。
遮光，密封保存。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH01682009
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本品為白色薄膜衣片，除去薄膜衣后片芯顯白色或類白色。
本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，故兒童禁用本品。
二甲雙胍格列吡嗪片
某些藥物具有升血糖的趨勢(shì)，可能會(huì)導(dǎo)致血糖失控，這些藥物包括噻嗪類及其他利尿劑、皮質(zhì)類固醇、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當(dāng)正接受本品治療的患者使用這些藥物時(shí)，則應(yīng)密切觀察患者血糖控制不良的情況。當(dāng)接受本品治療的患者停止使用這些藥物時(shí)應(yīng)密切觀察患者出現(xiàn)低血糖。
鹽酸二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合率幾乎可以忽略不計(jì)，故與和血清蛋白廣泛結(jié)合的磺脲類藥物相比，鹽酸二甲雙胍與蛋白結(jié)合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺類、氯霉素和丙磺舒發(fā)生相互作用的可能性很小。
格列吡嗪
某些藥物可增強(qiáng)磺脲類的降血糖作用，這些藥物包括非甾體抗炎藥、氮雜茂類以及其他具有高蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物水楊酸類、磺胺類、氯霉素、丙磺舒、香豆素、單胺氧化酶抑制劑和β-腎上腺素阻滯劑，當(dāng)接受本品治療的患者使用這類制劑時(shí)，應(yīng)密切注意觀察出現(xiàn)低血糖，當(dāng)接受本品治療的患者停止使用這類制劑時(shí)，則應(yīng)密切觀察患者血糖控制不良的情況。
體外與人血清蛋白結(jié)合試驗(yàn)研究顯示格列吡嗪的結(jié)合方式與甲苯磺丁脲不同，并且不與水楊酸鹽和雙香豆素發(fā)生相互作用。但將這些結(jié)果推及至臨床情形以及本品與這類制劑合用時(shí)應(yīng)慎重。
據(jù)報(bào)道口服咪康唑與降糖藥可能出現(xiàn)相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖，但尚不清楚通過(guò)靜脈、局部和陰道給予咪康唑制劑是否也會(huì)發(fā)生這種相互作用。在健康志愿者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照交叉研究顯示了同時(shí)給予氟康唑和格列吡嗪會(huì)產(chǎn)生這種作用，所有受試者先單獨(dú)服用格列吡嗪，然后口服氟康唑100rng每天一次共7天，使用氟康唑后格列吡嗪的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)平均增加了56.9%(范圍：35%~81%)。
鹽酸二甲雙胍
速尿
在健康試驗(yàn)者中進(jìn)行的單劑量，鹽酸二甲雙胍-利尿劑的藥物相互作用結(jié)果顯示，兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均受到同時(shí)給藥的影響，利尿劑使鹽酸二甲雙胍的血漿和血Cmax增加22%以及血AUC增加15%，而鹽酸二甲雙胍的腎臟清除率沒(méi)有明顯變化。當(dāng)與鹽酸二甲雙胍合用時(shí)，利尿劑的Cmax和AUC分別比單用時(shí)減少31%和12%，最終半衰期降低32%，但腎臟消除率沒(méi)有明顯變化，尚沒(méi)有關(guān)于鹽酸二甲雙胍與利尿劑長(zhǎng)期合用相互作用的資料。
硝苯地平
在健康志愿者中進(jìn)行的單劑量、鹽酸二甲雙胍-硝苯地平的藥物相互作用結(jié)果顯示，同時(shí)給予硝苯地平分別使鹽酸二甲雙胍的血漿Cmax和AUC增加20%和9%，尿中的排泄量增加。Tmax和半衰期不受影響，硝苯地平似乎能增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍的吸收，但鹽酸二甲雙胍對(duì)硝苯地平的影響非常小。
陽(yáng)離子藥物
經(jīng)腎小管清除的陽(yáng)離子藥物(如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎納定、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐胺嘧啶或萬(wàn)古霉素)理論上通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)普通腎小管運(yùn)輸系統(tǒng)而可能與鹽酸二甲雙胍發(fā)生相互作用。在正常健康志愿者中進(jìn)行的單劑量和多劑量、鹽酸二甲雙胍-西咪替丁藥物相互作用研究證實(shí)了鹽酸二甲雙胍與口服西咪替丁的相互作用，鹽酸二甲雙胍在血漿和全血中的峰濃度增加60%，在兩者中的AUC增加40%，單劑量研究中的清除半衰期沒(méi)有變化。鹽酸二甲雙胍對(duì)西咪替丁的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。雖然這種相互作用只是理論上的(西咪替丁除外)，對(duì)于正在接受主要經(jīng)近腎小管分泌系統(tǒng)分泌的藥物的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，并建議對(duì)二甲雙胍格列吡嗪和干擾藥物的劑量進(jìn)行調(diào)整。
其他
在健康志愿者單劑量藥物相互作用研究中，鹽酸二甲雙胍和心得安以及鹽酸二甲雙胍和布洛芬的藥代動(dòng)力學(xué)不受同時(shí)給藥的影響。
