Montelukast Sodium Tablets
國(guó)藥準(zhǔn)字H20064370
化學(xué)藥品
10mg*10片
10mg(按孟魯司特計(jì))
四川省樂(lè)山高新區(qū)臨江北路1號(hào)
2015-11-30
86902132000456
白三平
處方藥
醫(yī)保乙類(lèi)
否
24個(gè)月。
國(guó)產(chǎn)
無(wú)妊娠婦女研究資料，除非明確需要服藥，孕婦應(yīng)避免服用本品。全球上市后經(jīng)驗(yàn)顯示，妊娠期間使用本品后有罕見(jiàn)的新生兒先天性肢體缺陷的報(bào)道。這些婦女中絕大部分在懷孕期間還使用了其他哮喘治療藥物。本品的使用與這些事件的因果關(guān)系尚未建立。尚不明確本品是否能從乳汁分泌。由于許多藥物均可從乳汁分泌，哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。
尚無(wú)關(guān)于臨床治療中本品過(guò)量的專(zhuān)門(mén)資料。在治療慢性哮喘的研究中，成年患者使用的劑量高達(dá)每日200mg，連續(xù)用藥22周及短期研究中使用的劑量高達(dá)每日900mg，連續(xù)用藥約1周，均未出現(xiàn)有臨床意義的不良事件。已有上市后急性藥物過(guò)量的報(bào)道和使用本品的臨床研究。其中包括成人和兒童使用高達(dá)1000mg劑量的報(bào)道。臨床和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)均一致顯示了其在成人和兒童患者的安全性。在大部分藥物過(guò)量的報(bào)告中，沒(méi)有不良事件。最常發(fā)生的不良事件與安全性特征一致，包括腹痛、嗜睡、口渴、頭痛、嘔吐和精神運(yùn)動(dòng)過(guò)度。尚不清楚本品是否能經(jīng)腹膜或血液透析清除。
藥理作用:半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）是強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯(CysLT)受體結(jié)合。I型半胱氨酰白三烯(C...
半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）是強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯(CysLT)受體結(jié)合。I型半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞）和其他的前炎癥細(xì)胞（包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞）。CysLTs與哮喘和過(guò)敏性鼻炎的病理生理過(guò)程相關(guān)。在哮喘中，白三烯介尋的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。在過(guò)敏性鼻炎中，過(guò)敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中，鼻粘膜均會(huì)釋放與過(guò)敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻內(nèi)CysLTs激發(fā)會(huì)增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。本品是一種能顯著改善哮喘炎癥指標(biāo)的強(qiáng)效口服制劑。生物化學(xué)和藥理學(xué)的生物測(cè)定顯示，孟魯司特對(duì)CysLT1受體有高度的親和性和選擇性（與其它有藥理學(xué)重要意義的氣道受體如類(lèi)前列腺素、膽堿能和β-腎上腺能受體相比）。孟魯司特能有效地抑制LTC4，LTD4LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無(wú)任何受體激動(dòng)活性。目前的研究認(rèn)為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。6-14歲兒童在一項(xiàng)為期12個(gè)月、在6至14歲患輕度持續(xù)性哮喘的兒童中進(jìn)行的研究（簡(jiǎn)稱(chēng)MOSAIC，孟魯司特治療兒童哮喘的研究）中，比較了孟魯司特與吸入氟替卡松控制哮喘的療效。孟魯司特提高哮喘無(wú)急救天數(shù)的百分率的作用不劣于氟替卡松（平均值分別為83.6%和86.4%）。孟魯司特和氟替卡松均可有效控制哮喘：包括提高一秒鐘用力呼氣量（FEV1，分別比基線提高0.27L和0.30L，P=0.232）和降低使用β-受體激動(dòng)劑的天數(shù)（分別比基線降低22.7%和25.4%。組間p=0.003）。2-5歲兒童在一項(xiàng)為期12個(gè)月、在2至5歲的輕度間歇性哮喘和有病毒感染誘發(fā)加重的兒童中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究（簡(jiǎn)稱(chēng)PREVIA，孟魯司特預(yù)防病毒引起的哮喘的研究）中，與安慰劑相比，每日一次服用孟魯司特4mg可顯著減少哮喘加重的發(fā)作頻率。
毒理研究:急性毒性在小鼠和大鼠中，當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15000mg/m2和29500mg/m2）時(shí)，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測(cè)試劑量（口服LD50...
急性毒性
在小鼠和大鼠中，當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15000mg/m2和29500mg/m2）時(shí)，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測(cè)試劑量（口服LD50＞5000mg/kg），相當(dāng)于成人每日推薦劑量的25000倍*。
長(zhǎng)期毒性
在猴子和大鼠中的試驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)53周，而在幼猴和小鼠中則長(zhǎng)達(dá)14周。試驗(yàn)結(jié)果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性，并且使用的劑量有很大的安全范圍。當(dāng)給試驗(yàn)中的任何動(dòng)物使用至少是對(duì)人類(lèi)推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時(shí)，未發(fā)現(xiàn)對(duì)毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響*。在成人和兒童患者中都未發(fā)現(xiàn)不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況。
致癌性
在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg/天、用藥106周的研究和小鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當(dāng)于成人推薦劑量的1000倍和500倍*。
*按成人體重50kg計(jì)
致突變性
未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變?cè)囼?yàn)和V-79哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)中，無(wú)論有無(wú)代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。在體外進(jìn)行的大鼠肝細(xì)胞堿洗脫試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，無(wú)論有無(wú)微粒體酶活性系統(tǒng)，均無(wú)基因毒性作用。同樣，當(dāng)雄性或雌性小鼠口服高達(dá)1200mg/kg(3600mg/m2)（成人每天推薦劑量的6000倍*）的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞染色體異常的作用。
生殖毒性
在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍*。在對(duì)發(fā)育的毒性研究中，當(dāng)給大鼠使用劑量高達(dá)400mg/kg/天和給兔使用劑量高達(dá)100mg/kg/天的孟魯司特鈉時(shí)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。在大鼠和兔中確實(shí)存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測(cè)到孟魯司特鈉。
吸收
孟魯司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用5mg咀嚼片后于2小時(shí)達(dá)到Cmax。平均生物利用度為73%。食物對(duì)孟魯司特鈉的長(zhǎng)期使用無(wú)重要的臨床影響。2～5歲的兒童患者空腹服用4mg咀嚼片后于2小時(shí)達(dá)到Cmax。
分布
99%以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8-11升。同位素標(biāo)記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過(guò)血腦屏障。而且，在用藥后24小時(shí)．所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。
代謝
孟魯司特幾乎被完全代謝。在使用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測(cè)出孟魯司特的代謝物。在體外使用人肝微粒體進(jìn)行的研究顯示，細(xì)胞色素P4503A4和2C9與孟魯司特的代謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進(jìn)一步研究結(jié)果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細(xì)胞色素P4503A4、2C9、1A2、2A6、2C19或2D6。
排泄
在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分。口服同位素標(biāo)記的孟魯司特后，在隨后5天采集的大便中檢測(cè)出86%的放射活性，尿中測(cè)出的量＜0.2%。結(jié)合孟魯司特口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全部經(jīng)由膽汁排泄。在健康青年中進(jìn)行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7-5.5小時(shí)。在口服劑量高至50mg的范圍內(nèi)，孟魯司特的藥代動(dòng)力學(xué)近似線性關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動(dòng)力學(xué)有差異。每天一次服用10mg孟魯司特，血漿中只有極少量的原藥積聚(～14%)。
特殊患者
對(duì)老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚無(wú)嚴(yán)重肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分＞9分）的患者使用孟魯司特的臨床資料。
本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕性過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（15歲至15歲以上成人的季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。
本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。
1.15歲及15歲以上哮喘患者已在大約2600名15歲及15歲以上的成年哮喘患者中進(jìn)行了臨床研究，評(píng)價(jià)了本品的安全性。在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似，安慰劑對(duì)照的12周臨床試驗(yàn)中，本品治療組中與藥物相關(guān)的發(fā)生率≥1％且高于安慰劑組的不良事件是腹痛和頭疼。但這些不良事件的發(fā)生率在兩組間無(wú)顯著差異。在臨床研究中，累積已有544名患者使用本品治療至少6個(gè)月，253名患者治療1年，21名患者治療2年。隨著使用本品治療時(shí)間的延長(zhǎng)，不良事件發(fā)生的情況無(wú)改變。
2.15歲及15歲以上季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎患者已在大約2199名15歲及15歲以上成年季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎患者中進(jìn)行了臨床研究，評(píng)價(jià)本品的安全性情況。每天早晨或夜間服用本品一次耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑類(lèi)似。在安慰劑對(duì)照的臨床研究中，本品治療組中與藥物相關(guān)的發(fā)生率≥1％，且高于安慰劑組的不良事件。在為期4周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，安全性情況與2周臨床試驗(yàn)一致。在所有的臨床研究中，嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。
3.15歲及15歲以上常年性過(guò)敏性鼻炎患者已在3235名15歲及15歲以上常年性過(guò)敏性鼻炎患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)為期六周的安慰劑對(duì)照臨床研究，評(píng)價(jià)了本品的安全情況。每天服用本品一次耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑組類(lèi)似，且與季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的臨床研究結(jié)果一致。在這兩項(xiàng)臨床研究中，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%，且未發(fā)現(xiàn)有與藥物相關(guān)，發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件。嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。本品上市使用后有以下不良反應(yīng)報(bào)告：感染和傳染：上呼吸道感染。血壓和淋巴系統(tǒng)紊亂：出血傾向增加。免疫系統(tǒng)紊亂：包括過(guò)敏反應(yīng)的超敏反應(yīng)，罕見(jiàn)的肝臟嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。精神系統(tǒng)紊亂：包括攻擊性行為或敵對(duì)性的興奮，焦慮，抑郁，夜夢(mèng)異常，幻覺(jué)，失眠，易激惹，煩躁不安，夢(mèng)游，自殺的想法和行為（自殺），震顫。神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：眩暈，嗜睡，感覺(jué)異常/觸覺(jué)減退及罕見(jiàn)的癲癇發(fā)作。心臟紊亂：心悸。呼吸，胸腔和縱膈系統(tǒng)紊亂：鼻衄。胃腸道紊亂：腹瀉，消化不良，惡心，嘔吐。肝膽紊亂：ALT和AST升高，非常罕見(jiàn)的肝炎（包括膽汁淤積性，肝細(xì)胞和混合型肝損害）。皮膚和皮下組織紊亂：血管性水腫，挫傷，結(jié)節(jié)性紅斑，瘙癢，皮疹，蕁麻疹。肌肉骨骼和結(jié)締組織紊亂：關(guān)節(jié)痛，包括肌肉痙攣的肌痛。其他紊亂和給藥部位情況：水腫，發(fā)熱。
夜間哮喘,小兒急性喉氣管支氣管炎,妊娠合并哮喘,過(guò)敏性鼻炎,支氣管哮喘
對(duì)本品中的任何成份過(guò)敏者禁用。
口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此，不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。雖然在醫(yī)師的指導(dǎo)下可逐漸減少合并使用的吸入糖皮質(zhì)激素劑量，但不應(yīng)用本品突然替代吸入或口服糖皮質(zhì)激素。接受包括白三烯受體拮抗劑在內(nèi)的抗哮喘藥物治療的患者，在減少全身皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量時(shí)，極少病例發(fā)生以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，血管性皮疹，肺部癥狀?lèi)夯?，心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病變(有時(shí)診斷為Churg-Strauss綜合征——一種系統(tǒng)性嗜酸細(xì)胞性血管炎)。雖然尚未確定這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關(guān)系，但在接受本品治療的患者減少全身糖皮質(zhì)激素劑量時(shí)，建議應(yīng)加以注意并作適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)護(hù)。
密封。
YBH04912008
15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的患者每日一次，每次一片（10mg）。哮喘病人應(yīng)在睡前服用。季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎病人可根據(jù)自身的情況在需要時(shí)服藥。同時(shí)患有哮喘和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的病人應(yīng)每晚用藥1次。一般建議：以哮喘控制指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)治療效果，本品的療效在用藥一天內(nèi)即出現(xiàn)。本品可與食物同服或另服。應(yīng)建議患者無(wú)論在哮喘控制還是惡化階段都堅(jiān)持服用。老年患者、腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無(wú)需調(diào)整劑量。孟魯司特鈉片與其它治療哮喘藥物的關(guān)系本品可加入患者現(xiàn)有的治療方案中。減少合并用藥物的劑量：支氣管擴(kuò)張劑：?jiǎn)斡弥夤軘U(kuò)張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有臨床治療反應(yīng)（一般出現(xiàn)在首劑用藥后），根據(jù)患者的耐受情況，可將支氣管擴(kuò)張劑劑量減少。吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇：對(duì)接受吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的哮喘患者加用本品后，可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)減少皮質(zhì)類(lèi)固醇的劑量。應(yīng)在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇。但不應(yīng)當(dāng)用本品突然取代吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇或遵醫(yī)囑。
本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。
已在6個(gè)月至14歲兒童進(jìn)行了安全性和有效性研究。2歲至14歲兒童患者用藥可參見(jiàn)孟魯司特鈉咀嚼片的[用法用量]。6個(gè)月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。研究表明本品不會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)速度。
臨床研究中，本品的有效性和安全性無(wú)年齡差異。
本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預(yù)防和長(zhǎng)期治療及治療過(guò)敏性鼻炎的藥物合用。在藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對(duì)下列藥物產(chǎn)生有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響：茶堿﹑潑尼松﹑潑尼松龍﹑口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮35/1）﹑特非那定﹑地高辛和華法林。在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)減少大約40%。但是不推薦調(diào)整本品的使用劑量。體外試驗(yàn)表明孟魯司特是CYP28的抑制劑。然而，一項(xiàng)關(guān)于孟魯司特和羅格列酮（一種主要通過(guò)CYP28代謝的典型探測(cè)底物）藥物相互作用的臨床研究數(shù)據(jù)表明，孟魯司特鈉在體內(nèi)對(duì)CYP28沒(méi)有抑制作用。因此認(rèn)為孟魯司特鈉不會(huì)對(duì)通過(guò)這種酶代謝的藥物(如：紫杉醇﹑羅格列酮﹑瑞格列奈)產(chǎn)生影響。
