Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection
國藥準字H20013111
化學(xué)藥品
注射劑
1.0g(C25H27N9O8S2 0.5g與C8H11NO5S 0.5g)
湖南省澧縣澧西街道辦事處群星居委會經(jīng)濟開發(fā)區(qū)喬家河路18號
2013-11-25
86905025000571
否
24個月
國產(chǎn)
曾在大鼠中進行了生殖研究，所用劑量高達人體用量的10倍，未發(fā)現(xiàn)其生育能力受到損害，也未發(fā)現(xiàn)藥物有任何致畸作用。舒巴坦和頭孢哌酮均可通過胎盤屏障，但尚未在妊娠婦女中進行過足夠的和有良好對照的試驗。由于動物生殖研究的結(jié)果通常不能預(yù)測人體的情況，因此，只有在醫(yī)生認為必要時孕婦才能使用本品。
哺乳期用藥
只有少量的舒巴坦和頭孢哌酮能分泌到人體的母乳中。盡管只有少量的舒巴坦和頭孢哌酮能夠進入到母乳中，但哺乳期婦女仍應(yīng)小心使用本品。
有關(guān)人體發(fā)生頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉急性中毒的資料很少。預(yù)期本品藥物過量所出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)主要是那些已被報道的不良反應(yīng)的擴大。腦脊液中高濃度的β－內(nèi)酰胺類抗生素可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如抽搐等。由于頭孢哌酮和舒巴坦均可通過血液透析從血循環(huán)中被清除，因此如腎功能損害的患者發(fā)生藥物過量，血液透析治療可增加本品從體內(nèi)的排出。
1.頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌成分為頭孢哌酮，為第三代頭孢菌素，通過在細菌繁殖期抑制敏感細菌細胞壁粘肽的生物合成而達到殺菌作用。舒巴坦除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其它細菌不具有任何有效的抗菌活性。但用細菌進行的生化研究顯示，舒巴坦對由β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β－內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。
2.通過對耐藥菌全細胞的研究證實，舒巴坦可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，并且舒巴坦與青霉素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協(xié)同作用。由于舒巴坦可與某些青霉素結(jié)合蛋白相結(jié)合，因此敏感菌株通常對頭孢哌酮/舒巴坦的敏感性較單用頭孢哌酮時更強。
頭孢哌酮/舒巴坦復(fù)方制劑對所有對頭孢哌酮敏感的細菌均具有抗菌活性。另外它對多種細菌，特別是下列細菌均表現(xiàn)出協(xié)同抗菌作用（頭孢哌酮/舒巴坦復(fù)方制劑較其中單種成分的最低抑菌濃度（MIC）值至少降低4倍）。
頭孢哌酮在所有測試劑量下對青春期前大鼠的睪丸均產(chǎn)生不良反應(yīng)。每日皮下注射1000毫克/公斤體重（約為成人平均劑量的16倍）可導(dǎo)致大鼠睪丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖細胞數(shù)量減少和足細胞胞漿內(nèi)空泡形成。損害的嚴重程度在每日100-1000毫克/公斤體重范圍內(nèi)與所用劑量的高低有關(guān)，低劑量可引起精子細胞輕微減少，在成年大鼠中未觀察到這種作用。除最高劑量外，這種組織學(xué)損害在各劑量組中均為可逆性的。盡管如此，這些試驗并未對大鼠以后的生殖功能進行評價。尚未確定上述發(fā)現(xiàn)與人體的關(guān)系。
在新生大鼠每日300毫克+300毫克/公斤體重用藥組中發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮/舒巴坦（1:1）皮下注射1個月后可導(dǎo)致大鼠睪丸重量降低，并且出現(xiàn)未成熟的小管。由于年幼大鼠睪丸的成熟情況存在很大程度的個體差異，并且在對照組中也能發(fā)現(xiàn)未成熟的睪丸，因此尚不確定上述現(xiàn)象是否與試驗藥物有關(guān)。給予嬰幼犬超過成人平均劑量10倍的頭孢哌酮/舒巴坦時并未發(fā)現(xiàn)上述情況。
靜脈注射本品（1g頭孢哌酮，1g舒巴坦）5分鐘后，頭孢哌酮和舒巴坦的平均血藥峰濃度（Cmax）分別為236.8mg/L和130.2mg/L，蛋白結(jié)合率分別為70%～93%和38%，血消除半衰期（t1/2b）分別為1.7小時和1小時。該藥主要經(jīng)腎排泄，所給劑量的約25%頭孢哌酮和84%舒巴坦隨尿排泄，余下的大部分頭孢哌酮經(jīng)膽汁排泄。多次給藥后兩種成分的藥動學(xué)參數(shù)無明顯變化，每8～12小時給藥1次未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積作用。
1.本品適用于治療由敏感菌所引起的下列感染：
(1)上、下呼吸道感染；
(2)上、下泌尿道感染；
(3)腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)感染；
(4)敗血癥；
(5)腦膜炎；
(6)皮膚和軟組織感染；
(7)骨骼和關(guān)節(jié)感染；
(8)盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖系統(tǒng)感染。
2.由于頭孢哌酮/舒巴坦具有廣譜抗菌活性，因此單用本品就能夠治療大多數(shù)感染，但有時也需要頭孢哌酮/舒巴坦與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。當本品與氨基糖苷類抗生素合用時（參見配伍禁忌及相互作用氨基糖苷類抗生素部分），在治療過程中應(yīng)監(jiān)測患者的腎功能（參見用法與用量腎功能障礙患者的用藥部分）。
1.一般而言，患者對本品耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度，可以耐受，不影響繼續(xù)治療。從約有2500位患者參加的比較性或非比較性臨床試驗數(shù)據(jù)庫中觀察到下列不良反應(yīng)：
(1)胃腸道反應(yīng)：與其它抗生素一樣，使用本品時最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)。據(jù)報道，腹瀉（稀便）腹痛最為常見，其次是惡心及嘔吐，發(fā)生率為3.6～10.8%。
(2)皮膚反應(yīng)與所有青霉素類和頭孢菌素類一樣，本品可引起過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為斑丘疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細胞增多和藥物熱。發(fā)生率為0.8～1.3%，易發(fā)生于有過敏病史，特別是對青霉素過敏的中性粒細胞輕度下降病人。
(3)血液系統(tǒng)與其它β-內(nèi)酰胺類抗生素類一樣，長期使用本品有導(dǎo)致可逆性中性粒細胞減少癥的可能。一些病人對直接庫姆斯試驗呈陽性反應(yīng)。曾報導(dǎo)有血紅蛋白及紅細胞壓積的降低。曾發(fā)現(xiàn)有一過性的嗜酸性粒細胞增多和血小板減少現(xiàn)象。低凝血酶原血癥也曾有報道。
(4)其它不良反：應(yīng)小于1%的患者中出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、注射處疼痛、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)。應(yīng)用本品期間飲酒或接受酒精藥物者可出現(xiàn)雙硫侖樣(disulfirm)反應(yīng)。
(5)實驗室檢查異?，F(xiàn)象：在所報導(dǎo)的病例中6.3～10%的病例谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或血膽紅素有一過性的升高，尿素氮及肌酐增高，菌群失調(diào)等。
(6)局部反應(yīng)：肌內(nèi)注射時，本品耐受性良好，偶有注射部位一過性的疼痛。與其它頭孢菌素類和青霉素一樣，用靜脈插管輸注時，有些患者會在輸注部位發(fā)生靜脈炎。
2.有報道，本品上市后還發(fā)生了下列不良反應(yīng)
(1)一般不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)（包括休克）等；
(2)心血管系統(tǒng)：低血壓等；
(3)胃腸道：偽膜性腸炎等；
(4)造血系統(tǒng)：淋巴細胞減少癥等；
(5)皮膚/附件：瘙癢，Stevens-Johnson綜合征等；
(6)泌尿系統(tǒng)：血尿等；
(7)血管系統(tǒng)：血管炎。
呼吸道感染,泌尿道感染,腹膜炎,膽囊炎,膽管炎,其他腹腔內(nèi)感染,敗血癥,腹膜炎
已知對青霉素類、舒巴坦、頭孢哌酮及其它頭孢菌素類抗生素過敏者禁用。
1.過敏反應(yīng)
有報道，接受β－內(nèi)酰胺類或頭孢菌素類抗生素治療的患者可發(fā)生嚴重的、偶可致死的過敏反應(yīng)。這些過敏反應(yīng)更易發(fā)生在對多種過敏原有過敏史的患者中。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并給予適當?shù)闹委煛?br/>
發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)的患者須立即給予腎上腺素緊急處理，必要時應(yīng)吸氧、靜脈給予激素，采用包括氣管內(nèi)插管在內(nèi)的暢通氣道等治療措施。
2.肝功能障礙患者的用藥
頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄。當患者有肝臟疾病和/或膽道梗阻時，頭孢哌酮的血清半衰期通常延長并且由尿中排出的藥量會增加。即使患者有嚴重肝功能障礙時，頭孢哌酮在膽汁中仍能達到治療濃度并且其半衰期僅延長2-4倍。
遇到嚴重膽道梗阻、嚴重肝臟疾病或同時合并腎功能障礙時，可能需要調(diào)整用藥劑量。同時合并有肝功能障礙和腎功能損害的患者，應(yīng)監(jiān)測頭孢哌酮的血清濃度，根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量。對這些患者如未密切監(jiān)測本品的血清濃度，頭孢哌酮的每日劑量不應(yīng)超過2g。
3.一般注意事項
與其他抗生素一樣，少數(shù)患者使用頭孢哌酮治療后出現(xiàn)了維生素K缺乏，其機制很可能與合成維生素的腸道菌群受到抑制有關(guān)，包括營養(yǎng)不良、吸收不良（如肺囊性纖維化患者）和長期靜脈輸注高營養(yǎng)制劑在內(nèi)的患者存在上述危險。應(yīng)監(jiān)測上述這些患者以及接受抗凝血藥治療患者的凝血酶原時間，需要時應(yīng)另外補充維生素K。
與其他抗生素一樣，長期使用本品可引起不敏感細菌過度生長。因此在治療過程中應(yīng)仔細觀察患者的病情變化。與其他全身應(yīng)用的抗生素一樣，建議在療程較長時應(yīng)定期檢查患者是否存在各系統(tǒng)器官的功能障礙，其中包括腎臟、肝臟和血液系統(tǒng)。這一點對新生兒，尤其是早產(chǎn)兒和其他嬰兒特別重要。
4.幾乎所有抗菌藥物的應(yīng)用都有難辨梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的報告，其中包括頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，其嚴重程度可表現(xiàn)為輕度腹瀉至致命性腸炎?？咕幬镏委熆梢鸾Y(jié)腸正常菌群的改變，導(dǎo)致難辨梭菌的過度生長。
難辨梭菌產(chǎn)生的毒素A和毒素B與CDAD的發(fā)病有關(guān)。高產(chǎn)毒的難辨梭菌導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率升高，這些感染可能對抗菌藥物治療無效，有可能需要結(jié)腸切除。對于所有使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者，必須考慮到CDAD的可能。由于曾經(jīng)有給予抗菌藥物治療之后超過2個月發(fā)生CDAD的報道，因此需仔細詢問病史。
5.對駕駛和操作機器能力的影響
頭孢哌酮/舒巴坦臨床應(yīng)用經(jīng)驗表明，本品不會降低患者駕駛和操作機器的能力。
6.配伍禁忌
(1)氨基糖苷類抗生素：由于本品與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌，因此兩種藥液不能直接混合。如確需本品與氨基糖苷類抗生素合用時（參見【適應(yīng)癥】聯(lián)合用藥部分），可采用序貫間歇靜脈輸注給藥，但必須使用不同的靜脈輸液管，或在輸注間歇期用一種適宜的稀釋液充分沖洗先前使用過的靜脈輸液管。另外，建議在全天用藥過程中本品與氨基糖苷類抗生素兩者給藥的間隔時間盡可能長一點。
(2)乳酸鈉林格注射液：由于本品與乳酸鈉林格注射液混合后有配伍禁忌，因此應(yīng)避免在最初溶解時使用該溶液。在兩步稀釋法中，先用注射用水進行最初的溶解，再用乳酸鈉林格注射液作進一步稀釋，從而得到能夠相互配伍的混合藥液（參見【用法用量】使用/操作說明乳酸鈉林格注射液部分）。
(3)利多卡因：由于本品與2％鹽酸利多卡因注射液混合后有配伍禁忌，因此應(yīng)避免在最初溶解時使用此溶液。在兩步稀釋法中，先用注射用水進行最初的溶解，再用2％鹽酸利多卡因注射液作進一步稀釋，從而得到能夠相互配伍的混合藥液（參見【用法用量】使用/操作說明利多卡因部分）。
密閉，在室溫下保存。
《中國藥典》2010年版二部
1.成人用藥
每12小時給藥一次。在嚴重感染或難治性感染時，頭孢哌酮/舒巴坦的每日劑量可增加到8克（1：1頭孢哌酮/舒巴坦，即頭孢哌酮與舒巴坦各4克）。病情需要時，接受1：1頭孢哌酮/舒巴坦治療的患者可另外單獨增加頭孢哌酮的用量，所用劑量應(yīng)等分，每12小時給藥一次。舒巴坦每日推薦最大劑量為4克。
2.肝功能障礙患者的用藥：參見注意事項部分。
3.腎功能障礙患者的用藥：
腎功能明顯降低的患者（肌酐清除率＜30毫升/分鐘）舒巴坦清除減少，應(yīng)調(diào)整頭孢哌酮/舒巴坦的用藥方案。肌酐清除率為15～30毫升/分鐘的患者每日舒巴坦的最高劑量為1克（即本品最大劑量2.0克），分等量，每12小時注射一次。肌酐清除率＜15毫升/分鐘的患者每日舒巴坦的最高劑量為0.5克（即本品1.0克），分等量，每12小時注射一次。遇嚴重感染，必要時可單獨增加頭孢哌酮的用量。
在血液透析患者中，舒巴坦的藥物動力學(xué)特性有明顯改變。頭孢哌酮在血液透析患者中的血清半衰期輕微縮短。因此在血樣透析后，應(yīng)給予一劑頭孢哌酮/舒巴坦。
4.靜脈給藥
(1)采用間歇靜脈滴注時，每瓶頭孢哌酮/舒巴坦用適量的5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉注射液溶解,然后再用上述相同溶液稀釋至50～100毫升供靜脈滴注，滴注時間應(yīng)至少為30～60分鐘。
盡管乳酸鈉林格注射液可作為頭孢哌酮/舒巴坦靜脈注射液的溶媒，但不能用于本品最初的溶解過程。
(2)采用靜脈推注時，每瓶頭孢哌酮/舒巴坦應(yīng)按上述方法溶解，靜脈推注時間至少應(yīng)超過3分鐘。
本品兒童每日推薦劑量如下：
比例頭孢哌酮/舒巴坦（mg/kg）頭孢哌酮（mg/kg）舒巴坦（mg/kg）2:130-6020-4010-20上述劑量分成等量，每6至12小時注射一次。在嚴重感染或難治性感染時，上述劑量可按2:1的比例增加到每日240mg/kg（頭孢哌酮每日160mg/kg），分等量，每日給藥2-4次（參見【兒童用藥】嬰兒用藥部分及【藥理毒理】臨床前安全性資料兒童用藥部分）。
新生兒用藥
出生頭一周的新生兒應(yīng)每12小時給藥一次。舒巴坦在患兒中的每日最高劑量不
在伴有腎功能不全和肝功能受損的老年人群中進行了頭孢哌酮/舒巴坦的藥物動力學(xué)參數(shù)的研究，與正常健康受試者相比，在這些患者中舒巴坦和頭孢哌酮均顯示出半衰期延長，藥物清除減少和表觀分布容積增加。舒巴坦的藥物動力學(xué)參數(shù)與腎功能的損害程度高度相關(guān)，而頭孢哌酮的藥物動力學(xué)參數(shù)則與肝功能的損害程度關(guān)系密切。
1.飲酒或靜脈注射含乙醇藥物將抑制乙醛去氧酶的活性，使血中乙醛積聚出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。有報道，患者在使用頭孢哌酮期間及停藥后5天內(nèi)飲酒可引起面部潮紅，出汗、頭痛和心動過速等特征性反應(yīng)，其他一些頭孢菌素也曾報道有類似反應(yīng)。因此患者使用本品時，忌用含酒精類藥物及飲酒以避免發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。對于需要鼻飼或胃腸外營養(yǎng)患者，流汁或輸注營養(yǎng)液中應(yīng)避免給予含有酒精成分。
2.氨基糖苷類抗生素
由于頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌，直接混合抗菌活性下降，故不能在同一容器中使用。如確需頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖類抗生素合用時，可采用序貫間歇靜脈輸注給藥，但必須使用不同的靜脈輸液管，或在輸注間歇期用一種適宜的稀釋液充分沖洗先前使用過的靜脈輸液管。另外，建議在全天用藥過程中頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖昔類抗生素兩者給藥的間隔時間盡可能長一點。
3.利多卡因
由于本品與2%鹽酸利多卡因注射液混合后有配伍禁忌，因此應(yīng)避免在最初溶解時使用此溶液。在兩步稀釋法中，先用注射用水進行最初的溶解，再用2%鹽酸利多卡因注射液作進一步稀釋．從而得到能夠相互配伍的混合藥液。
4.本品與引起出血傾向的藥物如抗凝藥、溶栓藥、非甾體抗炎藥等合用時要考慮到對人體凝血功能和出血危險的累加或多重影響。
5.本品與阿米卡星、慶大霉素，卡那霉素B、多西環(huán)素、氯酯醒、阿馬靈、苯海拉明、門冬酸鉀鎂不能混合以免發(fā)生沉淀。本品與安太樂、普魯卡因胺、氨茶堿、丙氯拉嗪、細胞色素C、鎮(zhèn)痛新．抑肽酶混合后6小時發(fā)生外觀變化。本品與酸制劑、含胺、胺堿制劑配合發(fā)生沉淀，與堿性制劑配合使效價降低。
6.藥物實驗室試驗相互作用，用本尼迪特或費林溶液檢查尿中葡萄糖，可能呈假性反應(yīng)。直接抗球蛋白試驗呈陽性反應(yīng)。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前應(yīng)用本品，新生兒此試驗亦可為陽性。偶有堿性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清肌酐和血尿素氮增高。
