Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection
國(guó)藥準(zhǔn)字H20053583
化學(xué)藥品
注射劑
3.0g (C25H27N9O8S2 1.5g與C8H11NO5S 1.5g)
江蘇省蘇州高新區(qū)永安路66號(hào)
2015-08-05
86901679000677
處方藥
醫(yī)保乙類
否
24個(gè)月
國(guó)產(chǎn)
曾在大鼠中進(jìn)行了生殖研究，所用劑量高達(dá)人體用量的10倍，未發(fā)現(xiàn)其生育能力受到損害，也未發(fā)現(xiàn)藥物有任何致畸作用。舒巴坦和頭孢哌酮均可通過(guò)胎盤(pán)屏障，但尚未在妊娠婦女中進(jìn)行過(guò)足夠的和有良好對(duì)照的試驗(yàn)。由于動(dòng)物生殖研究的結(jié)果通常不能預(yù)測(cè)人體的情況，因此，只有在醫(yī)生認(rèn)為必要時(shí)孕婦才能使用本品。
哺乳期用藥
只有少量的舒巴坦和頭孢哌酮能分泌到人體的母乳中。盡管只有少量的舒巴坦和頭孢哌酮能夠進(jìn)入到母乳中，但哺乳期婦女仍應(yīng)小心使用本品。
有關(guān)人體發(fā)生頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉急性中毒的資料很少。預(yù)期本品藥物過(guò)量所出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)主要是那些已被報(bào)道的不良反應(yīng)的擴(kuò)大。腦脊液中高濃度的β－內(nèi)酰胺類抗生素可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如抽搐等。由于頭孢哌酮和舒巴坦均可通過(guò)血液透析從血循環(huán)中被清除，因此如腎功能損害的患者發(fā)生藥物過(guò)量，血液透析治療可增加本品從體內(nèi)的排出。
1.頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌成分為頭孢哌酮，為第三代頭孢菌素，通過(guò)在細(xì)菌繁殖期抑制敏感細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用。舒巴坦除對(duì)奈瑟菌科和不動(dòng)桿菌外，對(duì)其它細(xì)菌不具有任何有效的抗菌活性。但用細(xì)菌進(jìn)行的生化研究顯示，舒巴坦對(duì)由β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β－內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。
2.通過(guò)對(duì)耐藥菌全細(xì)胞的研究證實(shí)，舒巴坦可防止耐藥菌對(duì)青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，并且舒巴坦與青霉素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協(xié)同作用。由于舒巴坦可與某些青霉素結(jié)合蛋白相結(jié)合，因此敏感菌株通常對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的敏感性較單用頭孢哌酮時(shí)更強(qiáng)。
頭孢哌酮/舒巴坦復(fù)方制劑對(duì)所有對(duì)頭孢哌酮敏感的細(xì)菌均具有抗菌活性。另外它對(duì)多種細(xì)菌，特別是下列細(xì)菌均表現(xiàn)出協(xié)同抗菌作用（頭孢哌酮/舒巴坦復(fù)方制劑較其中單種成分的最低抑菌濃度（MIC）值至少降低4倍）。
頭孢哌酮在所有測(cè)試劑量下對(duì)青春期前大鼠的睪丸均產(chǎn)生不良反應(yīng)。每日皮下注射1000毫克/公斤體重（約為成人平均劑量的16倍）可導(dǎo)致大鼠睪丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖細(xì)胞數(shù)量減少和足細(xì)胞胞漿內(nèi)空泡形成。損害的嚴(yán)重程度在每日100-1000毫克/公斤體重范圍內(nèi)與所用劑量的高低有關(guān)，低劑量可引起精子細(xì)胞輕微減少，在成年大鼠中未觀察到這種作用。除最高劑量外，這種組織學(xué)損害在各劑量組中均為可逆性的。盡管如此，這些試驗(yàn)并未對(duì)大鼠以后的生殖功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。尚未確定上述發(fā)現(xiàn)與人體的關(guān)系。
在新生大鼠每日300毫克+300毫克/公斤體重用藥組中發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮/舒巴坦（1:1）皮下注射1個(gè)月后可導(dǎo)致大鼠睪丸重量降低，并且出現(xiàn)未成熟的小管。由于年幼大鼠睪丸的成熟情況存在很大程度的個(gè)體差異，并且在對(duì)照組中也能發(fā)現(xiàn)未成熟的睪丸，因此尚不確定上述現(xiàn)象是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)。給予嬰幼犬超過(guò)成人平均劑量10倍的頭孢哌酮/舒巴坦時(shí)并未發(fā)現(xiàn)上述情況。
靜脈注射本品（1g頭孢哌酮，1g舒巴坦）5分鐘后，頭孢哌酮和舒巴坦的平均血藥峰濃度（Cmax）分別為236.8mg/L和130.2mg/L，蛋白結(jié)合率分別為70%～93%和38%，血消除半衰期（t1/2b）分別為1.7小時(shí)和1小時(shí)。該藥主要經(jīng)腎排泄，所給劑量的約25%頭孢哌酮和84%舒巴坦隨尿排泄，余下的大部分頭孢哌酮經(jīng)膽汁排泄。多次給藥后兩種成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)明顯變化，每8～12小時(shí)給藥1次未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積作用。
1.本品適用于治療由敏感菌所引起的下列感染：
(1)上、下呼吸道感染；
(2)上、下泌尿道感染；
(3)腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)感染；
(4)敗血癥；
(5)腦膜炎；
(6)皮膚和軟組織感染；
(7)骨骼和關(guān)節(jié)感染；
(8)盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖系統(tǒng)感染。
2.由于頭孢哌酮/舒巴坦具有廣譜抗菌活性，因此單用本品就能夠治療大多數(shù)感染，但有時(shí)也需要頭孢哌酮/舒巴坦與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。當(dāng)本品與氨基糖苷類抗生素合用時(shí)（參見(jiàn)配伍禁忌及相互作用氨基糖苷類抗生素部分），在治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的腎功能（參見(jiàn)用法與用量腎功能障礙患者的用藥部分）。
1.一般而言，患者對(duì)本品耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度，可以耐受，不影響繼續(xù)治療。從約有2500位患者參加的比較性或非比較性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中觀察到下列不良反應(yīng)：
(1)胃腸道反應(yīng)：與其它抗生素一樣，使用本品時(shí)最常見(jiàn)的副作用是胃腸道反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，腹瀉（稀便）腹痛最為常見(jiàn)，其次是惡心及嘔吐，發(fā)生率為3.6～10.8%。
(2)皮膚反應(yīng)與所有青霉素類和頭孢菌素類一樣，本品可引起過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為斑丘疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和藥物熱。發(fā)生率為0.8～1.3%，易發(fā)生于有過(guò)敏病史，特別是對(duì)青霉素過(guò)敏的中性粒細(xì)胞輕度下降病人。
(3)血液系統(tǒng)與其它β-內(nèi)酰胺類抗生素類一樣，長(zhǎng)期使用本品有導(dǎo)致可逆性中性粒細(xì)胞減少癥的可能。一些病人對(duì)直接庫(kù)姆斯試驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)。曾報(bào)導(dǎo)有血紅蛋白及紅細(xì)胞壓積的降低。曾發(fā)現(xiàn)有一過(guò)性的嗜酸性粒細(xì)胞增多和血小板減少現(xiàn)象。低凝血酶原血癥也曾有報(bào)道。
(4)其它不良反：應(yīng)小于1%的患者中出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、注射處疼痛、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)。應(yīng)用本品期間飲酒或接受酒精藥物者可出現(xiàn)雙硫侖樣(disulfirm)反應(yīng)。
(5)實(shí)驗(yàn)室檢查異?，F(xiàn)象：在所報(bào)導(dǎo)的病例中6.3～10%的病例谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或血膽紅素有一過(guò)性的升高，尿素氮及肌酐增高，菌群失調(diào)等。
(6)局部反應(yīng)：肌內(nèi)注射時(shí)，本品耐受性良好，偶有注射部位一過(guò)性的疼痛。與其它頭孢菌素類和青霉素一樣，用靜脈插管輸注時(shí)，有些患者會(huì)在輸注部位發(fā)生靜脈炎。
2.有報(bào)道，本品上市后還發(fā)生了下列不良反應(yīng)
(1)一般不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)（包括休克）等；
(2)心血管系統(tǒng)：低血壓等；
(3)胃腸道：偽膜性腸炎等；
(4)造血系統(tǒng)：淋巴細(xì)胞減少癥等；
(5)皮膚/附件：瘙癢，Stevens-Johnson綜合征等；
(6)泌尿系統(tǒng)：血尿等；
(7)血管系統(tǒng)：血管炎。
呼吸道感染,泌尿道感染,腹膜炎,膽囊炎,膽管炎,其他腹腔內(nèi)感染,敗血癥,盆腔炎
已知對(duì)青霉素類、舒巴坦、頭孢哌酮及其它頭孢菌素類抗生素過(guò)敏者禁用。
1.過(guò)敏反應(yīng)
有報(bào)道，接受β－內(nèi)酰胺類或頭孢菌素類抗生素治療的患者可發(fā)生嚴(yán)重的、偶可致死的過(guò)敏反應(yīng)。這些過(guò)敏反應(yīng)更易發(fā)生在對(duì)多種過(guò)敏原有過(guò)敏史的患者中。一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)闹委煛?br/>
發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者須立即給予腎上腺素緊急處理，必要時(shí)應(yīng)吸氧、靜脈給予激素，采用包括氣管內(nèi)插管在內(nèi)的暢通氣道等治療措施。
2.肝功能障礙患者的用藥
頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄。當(dāng)患者有肝臟疾病和/或膽道梗阻時(shí)，頭孢哌酮的血清半衰期通常延長(zhǎng)并且由尿中排出的藥量會(huì)增加。即使患者有嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，頭孢哌酮在膽汁中仍能達(dá)到治療濃度并且其半衰期僅延長(zhǎng)2-4倍。
遇到嚴(yán)重膽道梗阻、嚴(yán)重肝臟疾病或同時(shí)合并腎功能障礙時(shí)，可能需要調(diào)整用藥劑量。同時(shí)合并有肝功能障礙和腎功能損害的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)頭孢哌酮的血清濃度，根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量。對(duì)這些患者如未密切監(jiān)測(cè)本品的血清濃度，頭孢哌酮的每日劑量不應(yīng)超過(guò)2g。
3.一般注意事項(xiàng)
與其他抗生素一樣，少數(shù)患者使用頭孢哌酮治療后出現(xiàn)了維生素K缺乏，其機(jī)制很可能與合成維生素的腸道菌群受到抑制有關(guān)，包括營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良（如肺囊性纖維化患者）和長(zhǎng)期靜脈輸注高營(yíng)養(yǎng)制劑在內(nèi)的患者存在上述危險(xiǎn)。應(yīng)監(jiān)測(cè)上述這些患者以及接受抗凝血藥治療患者的凝血酶原時(shí)間，需要時(shí)應(yīng)另外補(bǔ)充維生素K。
與其他抗生素一樣，長(zhǎng)期使用本品可引起不敏感細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。因此在治療過(guò)程中應(yīng)仔細(xì)觀察患者的病情變化。與其他全身應(yīng)用的抗生素一樣，建議在療程較長(zhǎng)時(shí)應(yīng)定期檢查患者是否存在各系統(tǒng)器官的功能障礙，其中包括腎臟、肝臟和血液系統(tǒng)。這一點(diǎn)對(duì)新生兒，尤其是早產(chǎn)兒和其他嬰兒特別重要。
4.幾乎所有抗菌藥物的應(yīng)用都有難辨梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的報(bào)告，其中包括頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，其嚴(yán)重程度可表現(xiàn)為輕度腹瀉至致命性腸炎。抗菌藥物治療可引起結(jié)腸正常菌群的改變，導(dǎo)致難辨梭菌的過(guò)度生長(zhǎng)。
難辨梭菌產(chǎn)生的毒素A和毒素B與CDAD的發(fā)病有關(guān)。高產(chǎn)毒的難辨梭菌導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率升高，這些感染可能對(duì)抗菌藥物治療無(wú)效，有可能需要結(jié)腸切除。對(duì)于所有使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者，必須考慮到CDAD的可能。由于曾經(jīng)有給予抗菌藥物治療之后超過(guò)2個(gè)月發(fā)生CDAD的報(bào)道，因此需仔細(xì)詢問(wèn)病史。
5.對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
頭孢哌酮/舒巴坦臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)表明，本品不會(huì)降低患者駕駛和操作機(jī)器的能力。
6.配伍禁忌
(1)氨基糖苷類抗生素：由于本品與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌，因此兩種藥液不能直接混合。如確需本品與氨基糖苷類抗生素合用時(shí)（參見(jiàn)【適應(yīng)癥】聯(lián)合用藥部分），可采用序貫間歇靜脈輸注給藥，但必須使用不同的靜脈輸液管，或在輸注間歇期用一種適宜的稀釋液充分沖洗先前使用過(guò)的靜脈輸液管。另外，建議在全天用藥過(guò)程中本品與氨基糖苷類抗生素兩者給藥的間隔時(shí)間盡可能長(zhǎng)一點(diǎn)。
(2)乳酸鈉林格注射液：由于本品與乳酸鈉林格注射液混合后有配伍禁忌，因此應(yīng)避免在最初溶解時(shí)使用該溶液。在兩步稀釋法中，先用注射用水進(jìn)行最初的溶解，再用乳酸鈉林格注射液作進(jìn)一步稀釋，從而得到能夠相互配伍的混合藥液（參見(jiàn)【用法用量】使用/操作說(shuō)明乳酸鈉林格注射液部分）。
(3)利多卡因：由于本品與2％鹽酸利多卡因注射液混合后有配伍禁忌，因此應(yīng)避免在最初溶解時(shí)使用此溶液。在兩步稀釋法中，先用注射用水進(jìn)行最初的溶解，再用2％鹽酸利多卡因注射液作進(jìn)一步稀釋，從而得到能夠相互配伍的混合藥液（參見(jiàn)【用法用量】使用/操作說(shuō)明利多卡因部分）。
密閉，在室溫下保存。
《中國(guó)藥典》2010年版二部
1.成人用藥
每12小時(shí)給藥一次。在嚴(yán)重感染或難治性感染時(shí)，頭孢哌酮/舒巴坦的每日劑量可增加到8克（1：1頭孢哌酮/舒巴坦，即頭孢哌酮與舒巴坦各4克）。病情需要時(shí)，接受1：1頭孢哌酮/舒巴坦治療的患者可另外單獨(dú)增加頭孢哌酮的用量，所用劑量應(yīng)等分，每12小時(shí)給藥一次。舒巴坦每日推薦最大劑量為4克。
2.肝功能障礙患者的用藥：參見(jiàn)注意事項(xiàng)部分。
3.腎功能障礙患者的用藥：
腎功能明顯降低的患者（肌酐清除率＜30毫升/分鐘）舒巴坦清除減少，應(yīng)調(diào)整頭孢哌酮/舒巴坦的用藥方案。肌酐清除率為15～30毫升/分鐘的患者每日舒巴坦的最高劑量為1克（即本品最大劑量2.0克），分等量，每12小時(shí)注射一次。肌酐清除率＜15毫升/分鐘的患者每日舒巴坦的最高劑量為0.5克（即本品1.0克），分等量，每12小時(shí)注射一次。遇嚴(yán)重感染，必要時(shí)可單獨(dú)增加頭孢哌酮的用量。
在血液透析患者中，舒巴坦的藥物動(dòng)力學(xué)特性有明顯改變。頭孢哌酮在血液透析患者中的血清半衰期輕微縮短。因此在血樣透析后，應(yīng)給予一劑頭孢哌酮/舒巴坦。
4.靜脈給藥
(1)采用間歇靜脈滴注時(shí)，每瓶頭孢哌酮/舒巴坦用適量的5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉注射液溶解,然后再用上述相同溶液稀釋至50～100毫升供靜脈滴注，滴注時(shí)間應(yīng)至少為30～60分鐘。
盡管乳酸鈉林格注射液可作為頭孢哌酮/舒巴坦靜脈注射液的溶媒，但不能用于本品最初的溶解過(guò)程。
(2)采用靜脈推注時(shí)，每瓶頭孢哌酮/舒巴坦應(yīng)按上述方法溶解，靜脈推注時(shí)間至少應(yīng)超過(guò)3分鐘。
本品兒童每日推薦劑量如下：
比例頭孢哌酮/舒巴坦（mg/kg）頭孢哌酮（mg/kg）舒巴坦（mg/kg）2:130-6020-4010-20上述劑量分成等量，每6至12小時(shí)注射一次。在嚴(yán)重感染或難治性感染時(shí)，上述劑量可按2:1的比例增加到每日240mg/kg（頭孢哌酮每日160mg/kg），分等量，每日給藥2-4次（參見(jiàn)【兒童用藥】嬰兒用藥部分及【藥理毒理】臨床前安全性資料兒童用藥部分）。
新生兒用藥
出生頭一周的新生兒應(yīng)每12小時(shí)給藥一次。舒巴坦在患兒中的每日最高劑量不
在伴有腎功能不全和肝功能受損的老年人群中進(jìn)行了頭孢哌酮/舒巴坦的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的研究，與正常健康受試者相比，在這些患者中舒巴坦和頭孢哌酮均顯示出半衰期延長(zhǎng)，藥物清除減少和表觀分布容積增加。舒巴坦的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與腎功能的損害程度高度相關(guān)，而頭孢哌酮的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)則與肝功能的損害程度關(guān)系密切。
1.飲酒或靜脈注射含乙醇藥物將抑制乙醛去氧酶的活性，使血中乙醛積聚出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。有報(bào)道，患者在使用頭孢哌酮期間及停藥后5天內(nèi)飲酒可引起面部潮紅，出汗、頭痛和心動(dòng)過(guò)速等特征性反應(yīng)，其他一些頭孢菌素也曾報(bào)道有類似反應(yīng)。因此患者使用本品時(shí)，忌用含酒精類藥物及飲酒以避免發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。對(duì)于需要鼻飼或胃腸外營(yíng)養(yǎng)患者，流汁或輸注營(yíng)養(yǎng)液中應(yīng)避免給予含有酒精成分。
2.氨基糖苷類抗生素
由于頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌，直接混合抗菌活性下降，故不能在同一容器中使用。如確需頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖類抗生素合用時(shí)，可采用序貫間歇靜脈輸注給藥，但必須使用不同的靜脈輸液管，或在輸注間歇期用一種適宜的稀釋液充分沖洗先前使用過(guò)的靜脈輸液管。另外，建議在全天用藥過(guò)程中頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖昔類抗生素兩者給藥的間隔時(shí)間盡可能長(zhǎng)一點(diǎn)。
3.利多卡因
由于本品與2%鹽酸利多卡因注射液混合后有配伍禁忌，因此應(yīng)避免在最初溶解時(shí)使用此溶液。在兩步稀釋法中，先用注射用水進(jìn)行最初的溶解，再用2%鹽酸利多卡因注射液作進(jìn)一步稀釋．從而得到能夠相互配伍的混合藥液。
4.本品與引起出血傾向的藥物如抗凝藥、溶栓藥、非甾體抗炎藥等合用時(shí)要考慮到對(duì)人體凝血功能和出血危險(xiǎn)的累加或多重影響。
5.本品與阿米卡星、慶大霉素，卡那霉素B、多西環(huán)素、氯酯醒、阿馬靈、苯海拉明、門(mén)冬酸鉀鎂不能混合以免發(fā)生沉淀。本品與安太樂(lè)、普魯卡因胺、氨茶堿、丙氯拉嗪、細(xì)胞色素C、鎮(zhèn)痛新．抑肽酶混合后6小時(shí)發(fā)生外觀變化。本品與酸制劑、含胺、胺堿制劑配合發(fā)生沉淀，與堿性制劑配合使效價(jià)降低。
6.藥物實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)相互作用，用本尼迪特或費(fèi)林溶液檢查尿中葡萄糖，可能呈假性反應(yīng)。直接抗球蛋白試驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前應(yīng)用本品，新生兒此試驗(yàn)亦可為陽(yáng)性。偶有堿性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清肌酐和血尿素氮增高。
