Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets
國藥準字H20110127
化學(xué)藥品
盒裝
每片含坎地沙坦酯8mg,氫氯噻嗪12.5mg
連云港經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)長江路29號
2015-10-14
86906632000084
處方藥
非醫(yī)保
否
24個月
國產(chǎn)
1.妊娠或計劃妊娠的婦女禁用本品：
(1)噻嗪類利尿劑能通過胎盤屏障和出現(xiàn)于臍帶血液中，引起胎盤灌注降低，胎兒電解質(zhì)紊亂等，母親使用噻嗪類利尿劑可能引起新生兒血小板減少、胎兒或新生兒黃疸。
(2)在妊娠中期和晚期，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可引起羊水過少癥，胎兒、新生兒死亡，新生兒低血壓，腎功能衰竭，高鉀血癥，頭顱發(fā)育不良，以及可能由于羊水過少，引起四肢攣縮，顱面畸形等。
2.目前尚不清楚坎地沙坦是否經(jīng)人乳汁排泄，但動物實驗發(fā)現(xiàn)在大鼠乳汁中有坎地沙坦存在，在人乳汁中發(fā)現(xiàn)有噻嗪類利尿劑存在。因藥物可能對哺乳期嬰兒有潛在的不良反應(yīng)，故哺乳期婦女避免服用本品，必須服用時，應(yīng)停止哺乳。
未進行該該項實驗且無可靠參考文獻。
1.本品是一種血管緊張素-II受體拮抗劑即坎地沙坦和噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪組成的復(fù)方藥，具有協(xié)同降壓作用，比其中任何單一藥物成分的降壓作用都更有效。
2.坎地沙坦可選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與多種器官組織（如血管平滑肌和腎上腺）中AT1受體的結(jié)合，從而阻斷血管緊張素Ⅱ的藥理作用?？驳厣程共灰种蒲芫o張素轉(zhuǎn)換酶（ACE），而后者可使緩激肽降解為無活性的代謝物，故不增加體內(nèi)緩激肽的含量。
3.氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿劑，噻嗪類利尿劑能夠影響腎小管對電解質(zhì)的重吸收，近乎同等程度地增加鈉和氯的排出。
4.氫氯噻嗪的利尿作用可減少循環(huán)血容量，進而增強血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌，增加尿液中鉀的排泄，降低血清中鉀的水平，聯(lián)合使用坎地沙坦能阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)與利尿劑有關(guān)的鉀丟失。
5.急性毒性：在急性毒性研究中，小鼠、大鼠和狗分別單劑量口服給藥坎地沙坦酯2000mg/kg或大鼠單劑量口服給藥2000mg/kg的坎地沙坦酯加1000mg/kg氫氯噻嗪，未發(fā)生致死現(xiàn)象，對小鼠單劑量口服給藥最初代謝產(chǎn)物坎地沙坦的最小致死量超過1000mg/kg，但少于2000mg/kg?！ ?br/>
6.生殖毒性：
(1)尚未進行坎地沙坦和氫氯噻嗪聯(lián)合用藥對受精情況影響的研究，雌雄大鼠口服坎地沙坦酯300mg/kg/天（人最大日劑量32mg的83倍，基于體表面積計算得出）對受精能力和生育能力沒有影響。
(2)從受孕前到受孕，小鼠和大鼠通過飲食分別給藥氫氯噻嗪100mg/kg和4mg/kg后，對受精并無影響?！ ?br/>
(3)在對懷孕小鼠、大鼠或兔子進行的口服坎地沙坦酯或坎地沙坦酯/氫氯噻嗪的試驗中，未發(fā)現(xiàn)對胚胎－胎兒的發(fā)育有致畸性或其他不良反應(yīng)的證據(jù)。
(4)實驗中小鼠的坎地沙坦酯最大劑量為1000mg/kg/天（約為人日推薦最大劑量[MRHD]*的150倍），大鼠的坎地沙坦酯最大劑量為100mg/kg/天（約MRHD的31倍），兔子的坎地沙坦酯最大劑量為1mg/kg/天（生殖毒性劑量，約為MRHD的一半），這些研究中的氫氯噻嗪均為相同的劑量水平（10mg/kg/天，在小鼠、大鼠和兔子中分別相當于MRHD的約4、8和15倍）。
(5)在對懷孕大鼠或小鼠進行的單獨給予氫氯噻嗪的研究中，當給藥劑量分別達到1000和3000mg/kg/天時沒有觀察到藥物對大鼠或小鼠的胎兒或胚胎有損傷的跡象?！ ?br/>
7.致癌、致畸、致突變：
(1)尚未對坎地沙坦酯/氫氯噻嗪聯(lián)合用藥在人體進行致癌作用的研究，坎地沙坦酯對小鼠和大鼠口服給藥104周（劑量分別為100和1000mg/kg/天）后，并無致癌作用（大鼠灌胃給藥、小鼠喂服給藥）。
(2)給予最大耐受量坎地沙坦酯，小鼠的AUC是人每日最大推薦量（32mg）AUC的7倍，大鼠的AUC超過人每日最大推薦量（32mg）AUC的70倍。
(3)由NTP主辦的對小鼠和大鼠兩年的研究表明，氫氯噻嗪對雌性小鼠（劑量約為600mg/kg/天）、雌雄大鼠（劑量約為1000mg/kg/天）無潛在的致癌作用。NTP發(fā)現(xiàn)有可疑的現(xiàn)象表明氫氯噻嗪對雄性小鼠可能會導(dǎo)致肝胚細胞瘤?！ ?br/>
(4)在體外試驗中，坎地沙坦酯或坎地沙坦（活性代謝物）與氫氯噻嗪聯(lián)用對中國倉鼠肺細胞（CHL）染色體致畸變以及小鼠淋巴瘤測定中，可檢測到有誘變作用。
(5)坎地沙坦酯/氫氯噻嗪復(fù)方制劑在細菌致突變性（埃姆斯試驗）、大鼠肝細胞DNA合成中排列紊亂、大鼠骨髓染色體畸變、小鼠骨髓核仁畸變的檢測中均呈陰性?！ ?br/>
(6)劑量以體重為基準。MRHD可視為坎地沙坦酯32mg和氫氯噻嗪12.5mg?！ ?br/>
(7)坎地沙坦及其O-脫己基代謝物在體外CHL染色體致畸變試驗中檢測到遺傳毒性呈陽性，在埃姆斯試驗和體外小鼠淋巴瘤測定中均呈陰性。坎地沙坦（非O-脫己基代謝物）也進行了體內(nèi)小鼠核仁測試和體外中國倉鼠卵巢試驗（CHO），兩項結(jié)果均呈陰性。
(8)坎地沙坦酯在埃姆斯試驗、體外小鼠淋巴瘤測試、體內(nèi)大鼠肝細胞DNA合成無序排列以及體內(nèi)小鼠核仁試驗結(jié)果均呈陰性，坎地沙坦酯并未進行CHL染色體致畸變或CHO的檢測?！ ?br/>
(9)單獨對氫氯噻嗪進行測定，在體外CHO姐妹染色單體交換（染色體誘裂性）和小鼠淋巴細胞（誘變性）檢測以及構(gòu)巢曲霉核細胞分離中期染色體不分開的現(xiàn)象，檢測結(jié)果均呈陽性。
(10)在體外埃姆斯試驗測定點突變和CHO測試染色體畸變或用小鼠胚細胞染色體、中國倉鼠骨髓染色體以及果蠅性交聯(lián)隱性致死基因進行體內(nèi)測定時，沒有檢測到遺傳毒性。
合并使用坎地沙坦和氫氯噻嗪對其中任何一種藥品的藥代動力學(xué)特征沒有明顯影響。
1.吸收：
(1)坎地沙坦酯經(jīng)胃腸道吸收后迅速完全地酯解為有生物活性的坎地沙坦，坎地沙坦是一種選擇性的血管緊張素ⅡAT1型受體拮抗劑，主要經(jīng)尿和糞便（經(jīng)膽汁）以原型排泄。其次要的排泄途徑是經(jīng)肝臟代謝由O-脫己基作用形成非活性的代謝產(chǎn)物。
(2)坎地沙坦的消除半衰期約為9小時。
(3)單劑量和多劑量給藥后，坎地沙坦的藥動學(xué)呈線性，口服給藥的最大劑量可達到32mg（以坎地沙坦酯計）。經(jīng)反復(fù)每日一次給藥試驗證明，坎地沙坦和其非活性代謝物在血清中無蓄積現(xiàn)象。
(4)在坎地沙坦酯給藥后，坎地沙坦的絕對生物利用度達15％，服用片劑后的3到4小時，血藥濃度可達峰值（Cmax）。
(5)服用坎地沙坦酯后，食用含高脂肪的食物并不影響坎地沙坦的生物利用度，監(jiān)測其血藥濃度至少24小時后，可發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪的血漿半衰期在5.6到14.8小時之間變化。
2.分布：坎地沙坦的分布容積為0.13L/kg，其血漿蛋白結(jié)合率很高（＞99％）且不能滲入血紅細胞中。當坎地沙坦血漿濃度恰在超過推薦劑量的范圍后，其與蛋白的結(jié)合即保持不變。在大鼠試驗中已證實，坎地沙坦完全或幾乎完全不通過血腦屏障。另一項大鼠試驗還證實，坎地沙坦能通過胎盤屏障分布到胎兒處。氫氯噻嗪能通過胎盤屏障但不能通過血腦屏障，可經(jīng)乳汁排泌。
3.代謝與排泄：
(1)坎地沙坦的總血漿清除率為0.37mL/min/kg，腎清除率為0.19mL/min/kg。
(2)口服坎地沙坦后，約26％以原型經(jīng)尿排泄。
(3)口服給予C標記的坎地沙坦酯后，可在尿中檢測出約33％的放射性物質(zhì)，糞便中檢出約67％。
(4)靜脈給予C標記的坎地沙坦后，在尿中檢測出約59％的放射性物質(zhì)，糞便中檢出約36％。
(5)膽汁排泄為坎地沙坦消除的一種途徑。氫氯噻嗪迅速經(jīng)腎消除，無代謝途徑，口服給藥24小時后，至少劑量的61％以原型消除。
1.用于治療高血壓，本品不適用于高血壓的初始治療。
2.本品適用于單用坎地沙坦酯或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的成年人原發(fā)性高血壓，或兩藥聯(lián)合用藥同劑量的替代治療。
1.超過2800名患者的高血壓治療中（其中超過750名患者治療超過半年，超過500名患者治療超過一年），不良反應(yīng)一般都是輕微和暫時的，很少需要中斷治療。沒有觀察到這種復(fù)方制劑的特殊不良反應(yīng)，只限于此前報道過的坎地沙坦酯或氫氯噻嗪的不良反應(yīng)。
2.常見的副反應(yīng)與劑量、年齡、性別、種族無關(guān)。
3.在安慰劑對照試驗中，1089名患者接受坎地氫噻片的不同劑量組合進行治療（坎地沙坦酯劑量為2－32mg，氫氯噻嗪劑量為6.25－25mg），592名患者服用安慰劑，結(jié)果顯示，無論是否由治療引起，試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率為2％，其中發(fā)生頻率高于對照組的不良反應(yīng)有：
(1)呼吸系統(tǒng)異常：上呼吸道感染（3.6％：3.0％）。
(2)全身性反應(yīng)：背痛（3.3％：2.4％）；類似感冒癥狀（2.5％：1.9％）。
(3)中樞/外周神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈（2.9％：1.2％）。
(4)服用坎地氫噻片的患者頭痛的發(fā)生率超過2％（2.9％），但少于安慰劑組的頭痛發(fā)生率（5.2％）?！ ?br/>
4.在其他已有報道的不良反應(yīng)中，無論是否由治療引起，在超過2800名患者中，不良反應(yīng)的發(fā)生率超過0.5％的包括：
(1)全身性反應(yīng)：外傷、疲勞、疼痛、胸痛、外周性浮腫、無力。
(2)中樞/外周神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、感覺異常、感覺遲鈍。
(3)肌、骨骼系統(tǒng)異常：關(guān)節(jié)痛、肌痛、關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎、腿痛性痙攣、坐骨神經(jīng)痛。
(4)胃腸道異常：惡心、腹痛、腹瀉、消化不良、胃炎、腸胃炎、嘔吐。
(5)代謝和營養(yǎng)異常：高尿酸血癥、高血糖癥、低血鉀癥、尿素氮增加、肌酸磷酸激酶增加。
(6)肝臟/膽汁系統(tǒng)異常：肝功能異常、轉(zhuǎn)氨酶水平增加。
(7)心搏率和心節(jié)律異常：心動過速、心悸、期外收縮、心動過緩。
(8)精神異常：抑郁、失眠、焦慮。
(9)血小板/血凝因子異常：鼻出血。
(10)免疫系統(tǒng)異常：感染、病毒感染。
(11)聽力和前庭異常：耳鳴。
(12)泌尿系統(tǒng)異常：尿道感染、血尿、膀胱炎。
(13)心血管異常：ECG異常。
(14)視力異常：結(jié)膜炎。
(15)皮膚及附屬物異常：濕疹、出汗過多、瘙癢、皮炎、出疹。
5.發(fā)生率少于0.5％的不良反應(yīng)包括：心絞痛、心肌梗死以及血管性水腫。
高血壓,成年人原發(fā)性高血壓,高血壓
1.對本品中任何組分過敏的患者禁用?！ ?br/>
2.由于本品含有氫氯噻嗪，因此患有無尿癥或?qū)ζ渌前奉愃幬镞^敏的患者禁用?！ ?br/>
3.妊娠或計劃妊娠的婦女禁用。
4.嚴重腎功能不全患者禁用?！ ?br/>
5.嚴重肝功能不全和/或膽汁郁積癥患者禁用?！ ?br/>
6.頑固性低鉀血癥和高鈣血癥患者禁用?！ ?br/>
7.痛風(fēng)患者禁用。
1.哺乳期婦女避免服用本品，必須服用時，應(yīng)停止哺乳。
2.對于低鈉或血容量不足的患者，應(yīng)在開始治療前糾正低鈉或血容量不足，否則需在密切監(jiān)測下服用本品。一旦發(fā)生血壓過低，應(yīng)積極采取搶救措施?！ ?br/>
3.服用本品的患者在接受重大手術(shù)和麻醉的治療過程中有可能出現(xiàn)血壓過低癥狀?！ ?br/>
4.對于肝功能受損或遷延性肝病的患者來說，體液和電解質(zhì)平衡的微小改變即有可能引起肝昏迷狀態(tài)。因此此類患者應(yīng)慎用本品?！?.如有必要，在接受本品治療過程中應(yīng)適時定期監(jiān)測電解質(zhì)，積極糾正電解質(zhì)紊亂?！ ?br/>
6.一些患者在接受噻嗪類藥物治療時有可能發(fā)生高尿酸血癥或痛風(fēng)急性發(fā)作，或可能伴有膽固醇和甘油三酯水平的升高，或可能導(dǎo)致低鎂血癥。
7.糖尿病患者服用本品時可能需要調(diào)整胰島素或口服降糖藥的劑量?！ ?br/>
8.服用本品有可能會對氫氯噻嗪發(fā)生過敏反應(yīng)，尤其是有過敏或支氣管哮喘病史的患者發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性更大?！ ?br/>
9.本品中的氫氯噻嗪有可能會誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)作或使病情惡化?！ ?br/>
10.本品不能與鋰制劑同時服用?！ ?br/>
11.在進行甲狀旁腺功能檢查前應(yīng)停用本品。
密封保存。
1.本品推薦劑量為每日一次，每次一片，口服，空腹或進餐時服用，其降壓效果大多在開始治療的4周內(nèi)出現(xiàn)。
2.當單用坎地沙坦酯或氫氯噻嗪不能有效控制血壓時，可服用本品，推薦在復(fù)方治療前，根據(jù)患者血壓的降低程度，對單一成分（即坎地沙坦酯或氫氯噻嗪）進行逐步的劑量調(diào)整。
3.坎地沙坦單藥的劑量調(diào)整：坎地沙坦的常用劑量為16mg/天，當降壓效果欠佳時，需要進一步降血壓的患者可逐步增加劑量，但超過32mg的劑量不能進一步降低血壓。
4.有低血壓風(fēng)險（如潛在的血容量減少），輕中度腎功能不全（肌酐清除率＞30ml/min），輕中度肝功能不全患者可服用坎地沙坦，但其起始劑量需降低至4mg開始，嚴重腎功能不全、嚴重肝功能不全和膽汁郁積癥患者禁用。
5.氫氯噻嗪在每天一次服用12.5mg～50mg的劑量范圍內(nèi)是有效的。
6.必要時，本品也可與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用。
本品為淡粉色中間帶劃痕的橢圓形片。
目前尚沒有兒童服用本品的安全性和有效性資料。
1.在臨床研究中，本品對老年（≥65歲）和年輕（＜65歲）患者的療效和安全性沒有差別。
2.不排除某些老年個體對藥物有更高的敏感性。
1.研究表明，健康受試者在服用坎地沙坦酯時，分別與格列本脲、硝苯地平、地高辛、華法林、氫氯噻嗪和口服避孕藥聯(lián)合使用，均無明顯相互作用。因為坎地沙坦并非主要通過細胞色素P450系統(tǒng)進行代謝，且在治療濃度范圍內(nèi)對P450酶沒有影響，因此坎地沙坦與抑制P450酶的藥物不產(chǎn)生相互作用，與通過P450系統(tǒng)進行代謝的藥物也不產(chǎn)生相互作用。
2.曾有報道鋰與ACE抑制劑或一些血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合使用時，會出現(xiàn)可逆的鋰的血濃度升高和毒性增加。
3.另也曾經(jīng)發(fā)生過同時服用鋰和坎地沙坦酯后，患者血清鋰濃度升高的情況。因此在聯(lián)合使用時應(yīng)密切監(jiān)測血清鋰的濃度水平?！ ?br/>
4.下列藥物與噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用時可能出現(xiàn)藥物之間的相互作用：
(1)酒精、巴比妥類藥物或麻醉藥：使發(fā)生直立性低血壓的可能性增加?！ ?br/>
(2)糖尿病治療藥物（口服藥物和胰島素）：可能需調(diào)整糖尿病治療藥物的給藥劑量。
(3)其他抗高血壓藥物：可能使藥物不良反應(yīng)增加?！ ?br/>
(4)消膽胺和考來替泊：陰離子交換樹脂影響了氫氯噻嗪的吸收。由于單劑量的消膽胺或考來替泊可以結(jié)合氫氯噻嗪，從而使其胃腸道吸收分別減少到85％和43％?！ ?br/>
(5)皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素：可加重電解質(zhì)的紊亂，尤其易出現(xiàn)低鉀血癥?！ ?br/>
(6)升壓胺（如去甲腎上腺素）：可能會減弱升壓胺的作用，但并不明顯影響其使用?！ ?br/>
(7)骨骼肌松藥、非去極化肌松藥（如氯筒箭毒堿）：可能會增加肌松作用的敏感性?！ ?br/>
(8)鋰：一般不應(yīng)與利尿劑同時服用。利尿劑會減少鋰的經(jīng)腎清除，從而增加鋰的毒性?！ ?br/>
(9)非甾體抗炎藥：一些患者服用非甾體抗炎藥會減少鉀的再吸收循環(huán)和噻嗪類利尿劑的排鈉利尿和抗高血壓作用。因此，當本品和非甾體抗炎藥聯(lián)合使用時，應(yīng)密切觀察患者是否達到所需的利尿作用。
